乙型病毒性肝炎后肝硬化遗传易感性的研究进展

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1、乙型病毒性肝炎后肝硬化遗传易感性的研究进展【关键词】慢性乙型肝炎肝硬化遗传易感性综述Keyorphisms，SNPs)，其反映了不同种族和个体之间的遗传差异，从而可能导致对不同疾病易感性的差异。有许多研究者报道了基因多态性与肝炎后肝硬化的关系，其中以人白细胞抗原(humanleukocyteantigen，HLA)的研究较多，现已知19种HLADR基因型［7］和22种HLADQB1基因型［8］中的部分基因型与肝硬化的发生有关。2肝炎后肝硬化的发病机制病毒持续存在引起的肝细胞广泛变性和坏死，以及各种细胞因子作用于肝

2、内星状细胞（hepaticstellatecell，HSC）引起肝内纤维组织弥漫性增生是肝硬化形成的主要机制。人体的免疫功能在清除病毒和抑制肝纤维化形成过程中起着重要作用，不同个体间SNPs的差异可能影响人体的免疫力。2.1HBV的清除清除HBV主要依赖细胞免疫，特别是细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxicTlymphocyte，CTL)，CTL通过清除HBV感染的细胞和分泌细胞因子来清除HBV［9］。2.1.1人类白细胞抗原HLA是人类主要组织相容性复合物(majorhistopatibilityplex，MHC)

3、的基因产物。由于MHC分子在个体的免疫调节中起主要作用，因此其在控制个体对疾病的易感性方面亦起到重要的作用。研究表明，宿主某些特殊HLA基因型可能与乙肝的免疫病理反应和转归有着密切关系［10］。迄今对HLA基因多态性的研究结果不一。陈兰羽等［11］对61例乙型肝炎后肝硬化患者和146例正常人的HLAA、DRB1等位基因进行研究，发现乙肝后肝硬化患者HLAA02及HLADRB1*07、HLADRB1*08、HLADRB1*11的频率明显升高，这可能为上海汉族人乙肝后肝硬化的易感基因。祜红瑞等［12］研究河南地

4、区汉族人群62例乙肝后肝硬化患者、90例乙肝患者和62例健康者HLADRB1的等位基因多态性，未发现HLADRB1*07、HLADRB1*08、HLADRB1*11的频率升高，但发现HLADRB1*1201/1202等位基因频率在乙肝后肝硬化组中显著升高，推测HLADRB1*1201/1202等位基因可能是乙肝后肝硬化形成的易感基因。程元桥等［8］亦对HLADRB1等位基因多态性予以研究，选择了106例乙肝后肝硬化患者及108例健康者，结果与以上二者研究均不相同。推测HLADQB1*0501等位基因可

5、能是湖北地区汉族人乙肝后肝硬化的易感基因，DQB1*0602则为抵抗基因。以上研究结果不同的原因可能与研究对象来源不同及样本量的大小有关。另外梁晓华等［13］发现HLADR7抗原频率在乙肝后肝硬化患者中明显升高，推测HLADR7抗原可能与乙肝后肝硬化的发生有关，即HLADR7阳性个体感染HBV易发生慢性感染并可能发展为肝硬化。2.1.2白细胞介素10白细胞介素10（interleukin10，IL10）主要由巨噬细胞分泌，能下调Th1型细胞因子的表达，是一种强有力的免疫抑制因子和协调刺激分子［14］，能影响

6、机体对HBV的清除。Miyazoe等［15］研究了66例HBV无症状携带者、58例HBV患者和89例肝硬化患者，探讨IL101082(A/G)、819(T/C)、和592(A/C)3个位点单核苷酸多态性与乙肝后肝硬化的关系，结果表明IL10（1082/819/592）单倍体ATA在HBV无症状携带者中出现的频率高于肝硬化组，差异有统计学意义，推测IL10启动子区多态性与乙肝进展有关。此外，Edith等［16］发现IL10单倍体ATA与丙型病毒性肝炎患者抵抗干扰素α治疗有关。2.2影响肝纤维化形成的

7、因素转化生长因子β1(transforminggroornecrosisfactorα，TNFα）、人瘦素以及雌激素等可以通过不同途径引起或者抑制肝纤维化，很多因素能够影响这些效应蛋白功能的发挥，如它们自身基因或受体基因中存在的SNPs。2.2.1TGFβ1TGFβ1是促进肝纤维化形成的一个重要分子，该细胞因子可以通过刺激细胞外基质的表达和沉积、抑制细胞外基质降解等多种机制参与肝纤维化的形成［17］。杨再兴等［18,19］为了探讨TGFβ1基因多态性与乙型肝炎后肝硬化的关系，测定了92名健康对照者和134例

8、肝硬化患者TGFβ1基因988、800、509、codonl0、codon25和codon263位点的单核苷酸多态性。结果显示，TGFβ1基因800、988、codon25和codon263位点在所研究的样本中并不存在基因多态性，这与Kim等［20］所报道的结果是一致的。而TGFβ1基因509C>T多态性与肝硬化的发生没