046 特发性肺纤维化治疗现状与进展

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1、046特发性肺纤维化治疗现状与进展　　1治疗现状　　目前IPF的治疗仍以糖皮质激素和免疫抑制剂药物为主。激素能够抑制炎症及免疫过程，对肺泡炎为主要的病变的IPF患者可能有效，但在广泛间质纤维化期则失去作用。进一步研究激素治疗IPF的机制，发现其可减少肺泡巨噬细胞的数量并抑制其分泌白介素1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）和转化生长因子β（TGF-β）等细胞因子，还可下调大鼠肺成纤维细胞TGF-β1mRNA的表达并抑制其活性[1]。但是，临床资料显示仅少于30%的患者激素治疗有效[2]，加之长期应用激素和/或免疫抑制剂存在的明显副作用，所以对IPF患者是否用激素

2、作为常规治疗尚存有争议。有人主张应对所有患者进行激素或辅以免疫抑制治疗，这样至少对一部分患者可达到延缓肺纤维化进展的目的。而有些学者则建议对IPF患者，尤其是老年患者，不宜常规用激素治疗。Izumi等[3]日本222名IPF患者进行了10年随访，发现未经治疗的患者组的生存质量及其限与激素治疗的患者组相比并无明显差异。到目前为止，只有两项前瞻的、随机的临床研究用于评价激素和/或免疫抑制剂长期治疗IPF患者的疗效，虽然联合使用强的松与硫唑嘌呤对患者的生存期及临床症状有一定的改善[4]，但联合使用强的松与环磷酰胺却没有观察到同样的结果[5]。专家们在分析了现有的临床资料后达成以

3、下共识：①现有的治疗措施对IPF患者肺功能及生存期的改善作用有限或无作用。②当今用于治疗IPF的药物大多存在有严重的副作用。③目前对IPF尚无有效的治疗方法[6]。因此，IPF的治疗仍然是临床医师面临的一个严峻的课题。　　2治疗进展　　治疗上的突破总是伴随着发病机制的阐明。近年来对IPF的发病机制研究有了较大的进展。目前认为，由肺常驻细胞及浸润的炎性细胞释放的多肽介质或细胞因子刺激肺成纤维细胞增殖，胶原等细胞外基质（ECM）合成增多，ECM在肺内过多的沉积导致肺泡壁及间质发生纤维化。因此，抗细胞因子生物学作用的细胞因子拮抗剂及阻止肺成纤维细胞增殖及过度分泌胶原的抗纤维化药

4、物在理论上可干预肺纤维化的形成和发展，成为当今研究肺纤维化治疗的两大热点。　　2.1细胞因子拮抗剂多种细胞因子参与肺纤维化的形成，主要有TNF-α、TNF-β、血小板源生长因子（PDGF），胰岛素样生长因子（IGF-1）、IL-1和IL-8等，这些细胞因子形成一个复杂而多变的网络，促使肺纤维化的形成。我们在体外观察到的细胞因子的功能并不完全等同于它们在体内所发挥的生物学作用，不同的靶细胞表型对细胞因子的反应也不尽相同。因此，为指导用于临床的细胞因子拮抗剂的研究与开发。Coker等[7]提出一个筛选关键性致纤维化细胞因子的标准：①该细胞因子应能刺激成纤维细胞增殖或产生胶原；

5、②该细胞因子在纤维化患者的肺内基因表达和蛋白产量均增高；③该细胞因子抑制剂能减轻肺纤维化动物模型的纤维化程度。目前，完全符合以上3个条件的细胞因子只有TNF-α和TNF-β，它们的拮抗剂可以是其相应的抗体、受体抗体和可溶性受体等制剂。　　国外已将TNF-α单克隆抗体试用于临床治疗，对脓毒性休克[8]、急性移植物抗宿主病[9]及类风湿性关节炎[10]等疾病有一定疗效。由于目前使用的抗TNF单抗大都是鼠源性的、重复使用后已有个别患者出现了轻微的人抗鼠抗体应答（HAMA），现在已有人通过应用手术切下的人的淋巴结或分离的人淋巴细胞建立人的抗体库，为得到人源性的TNF抗体提供了条件

6、。另外，有关TNF受体抗体及其可溶性受体也正在研究之中。　　;TGF-β是迄今发现的细胞外基质沉积最强的促进剂。除了刺激成纤维细胞增殖及分泌胶原外，它还能抑制胶原的降解，用TGF-β抗体治疗博莱毒素致肺纤维化大鼠也显示出较好的疗效[11]。目前已有TGF-β1受体拮抗剂，其抗纤维化作用还有待进一步的研究。甘露糖-6-磷酸盐可与TGF-β竞争性地结合甘露糖-6-磷酸盐受体，防止TGF-β的激活，该药目前已进入临床试验阶段，以评价其在减轻皮肤创伤瘢痕形成中的疗效。　　其它细胞因子如PDGF和IGF等，在肺纤维化实验动物模型的肺组织内也有不同程度的增高，而且表现出一定的促成纤维

7、细胞增殖和分泌胶原的作用，但这些研究都尚处于体外实验水平，不完全符合Coker等指出的3个条件。随着对细胞因子研究的不断深入，必将会有更多的细胞因子拮抗剂加入到治疗肺纤维化的行列中来。　　2.2抗纤维化制剂虽然已明确一些炎症介质参与了肺泡炎及纤维化的形成。但是，作为最有效的抗炎药-糖皮质激素似乎并没有能阻止肺泡炎向肺纤维化的发展，其治疗失败的原因可能为IPF患者在确诊时，肺内病变大多已处于纤维化期，而非活动性的肺泡炎期。这为临床使用抗纤维化药物治疗IPF提供了理论依据。秋水仙碱被认为是抗纤维化的有效药物之一，其治疗机制主要有：