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时间:2018-05-04
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1、中药逆转肿瘤多药耐药的分子生物学机制实验研究进展【摘要】总结了近年来中药逆转多药耐药的分子生物学研究的实验概况,从逆转多药耐药的经典、非经典及多靶点作用的角度阐述了中药的逆转作用,认为其主要是通过下调P-gp蛋白及调控MRP、LRP、拓扑异构酶、谷胱甘肽S转移酶、核转录因子、Ca2+浓度、凋亡相关基因等介导的多药耐药而实现,其作用多不局限于单一机制,而与其多靶点作用有关。【关键词】中药;多药耐药;分子生物学目前,化疗是治疗恶性肿瘤的主要手段之一,而在化疗过程中易产生肿瘤的多药耐药,大大降低了其疗效。因此,如何解决多药耐药就成为了提高化疗疗效,改善患者生活质量的关键问题。多药耐药(
2、multidrugresistance,MDR)是一个多基因参与的过程,涉及多种耐药相关蛋白[1]。不同肿瘤具有不同的耐药表型,可以是某种耐药基因表达,也可能是多种耐药基因同时表达的结果,而由于中药的多靶点作用,其可通过作用于多个耐药相关蛋白达到逆转多药耐药的作用。目前,中药抗多药耐药的作用研究已深入到分子水平。本文概述近年来中药在逆转多药耐药的分子水平的研究进展。 1肿瘤多药耐药经典途径 P-gp蛋白介导的多药耐药是研究最多,机制最为明确的多药耐药产生途径,因此被称为多药耐药的经典途径。由MDR1基因编码的P-gp蛋白ATP依赖性的药物泵,其是通过水解ATP提供的能量,将进
3、入细胞内的药物泵出细胞,使得细胞内药物浓度不断下降,最终使药物细胞毒作用减弱甚至丧失出现耐药[2]。中药下调P-gp蛋白的实验研究较多,下面就分体外与体内实验分别阐述。 1.1体外实验研究解霞等[3]对川芎嗪(TMP)逆转多药耐药机制的研究显示MCF-7/ADM细胞P-gp蛋白表达率为(90.60±0.41)%,而加入非细胞毒性剂量川芎嗪后,耐药细胞P-gp的表达率则降为(69.10±1.65)%(P<0.01),结果提示TMP能显著抑制MCF-7/ADM细胞P-gp的表达。谢长生等[4]复方三根制剂对MDR细胞株K562/ADR和K562/VCR逆转作用的研究,结果复方
4、三根制剂对K562/ADR作用24,48,72h后P-gp蛋白表达量分别降为622±6.56,730±4.51,310±1.09,而对K562/VCR作用24,48,72h后P-gp表达量分别降为1054±83.16,775±7.02,3393±6.56,与空白对照组相比,能显著下调P-gp蛋白的表达,且有显著性差异(P<0.05),提示其逆转多药耐药的作用可能与其下调P-gp蛋白的表达有关。许文林等[5]对汉防己甲素逆转多药耐药机制的研究发现P-gp蛋白在K562/ADM细胞中呈现高表达,经10μmol/L的汉防己甲素处理细胞48h后,细胞平均荧光强度减弱,P-gp蛋白的
5、表达减少,另外经汉防己甲素作用后,K562/ADM细胞中的MDR1基因拷贝数明显下降(P<0.01)。 1.2体内实验研究李贵海等[6]粉防己碱对获得性多药耐药小鼠S180肿瘤细胞相关蛋白的调控研究显示单纯应用DDP的模型组,其P-gp蛋白的表达为13.13±5.33,而粉防己碱无毒性高低剂量组其表达分别降为7.41±3.35和9.22±2.36,且其抑制率显著提高,揭示逆转耐药的机制可能与其降低P-gp蛋白的表达有关。 另据实验报道,中药三氧化二砷、ECCG、甲基莲心碱、补骨脂素等也可下调P-gp蛋白的表达而达到逆转多药耐药的作用[7~10]。 2多药耐药的非经典途
6、径 由MDR1基因编码的P-gp蛋白过度表达介导的药物外排是产生MDR的经典机制,除此外,MDR还与多药耐药相关蛋白(MRP)、肺耐药相关蛋白(LRP)、谷胱甘肽S转移酶、拓扑异构酶、细胞凋亡等多种非经典机制密切相关。 2.1MRP介导的多药耐药多药耐药蛋白1(MRP1)属于ATP结合的盒式(ATP-bindingcassette,ABC)运输蛋白家族成员,它可以通过细胞膜转运多种抗肿瘤药,从而限制抗肿瘤药进入细胞[11]。 徐萌等[12]用汉防己甲素逆转肺癌耐药实验研究发现经汉防己甲素处理12,24,36h后MRP蛋白表达量的表达分别为32.21±4.79,30.56±4
7、.58,25.55±7.58,而对照组则分别为53.42±7.42,52.98±10.35,60.98±9.37,差异有非常显著性意义(P<0.01),提示汉防己甲素可以下调肺癌耐药细胞MRP蛋白表达。成静等[13]对三氧化二砷研究显示MRPmRNA在耐药细胞A549/R中均呈过表达状态,A549/R细胞经浓度为0.150,0.375,0.750μmol/L的As2O3作用48h后,MRPmRNA的表达水平呈不同程度的降低,且随着其浓度增加,MRPmRNA表达水平逐渐下降。
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