水杨酸类药物抗炎作用的研究新进展与儿童自身免疫性疾病

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1、水杨酸类药物抗炎作用的研究新进展与儿童自身免疫性疾病【关键词】自身免疫疾病　　Nematorymechanismofsalicylatesandchildren'sautoimmunediseases　　自身免疫疾病在成人及小儿中均较为常见，虽然其发病机制尚未完全明确，但其病变与炎性转录因子活化及炎性细胞因子表达等紧密相关，故近年来学者们对抗炎药物做了大量的研究工作，其中包括水杨酸类药物抗炎作用的研究成果。　　1水杨酸药物的历史　　回顾水杨酸类药物（Salicylates）作为一种抗炎药，其应用可追溯到远古的亚

2、西利亚帝国文化时代，亚述人用柳树叶浸出液治疗血管肌肉疼痛的疾病。水杨酸盐（1875年）是最早治疗风湿和痛风的药物。鉴于水杨酸盐的胃肠道刺激性和不适的口感，1897年德国拜尔公司的化学家霍夫曼（Hoffman）成功合成了阿司匹林――乙酰水杨酸（acetosalicylicacid,ASA）。水杨酸类药物应用百余年来，人们一直不断地探索其作用机理。1971年，JohnVane等提出环氧化酶（COX）理论，指出非甾体类抗炎药（包括阿司匹林）的作用机制是抑制能产生前列腺素（PGs）的酶，得到大家普遍认可。但是经过近十余

3、年深入地科学研究，人们发现这并不能完全解释水杨酸类药物的抗炎机制［1，2］。　　2阿司匹林诱生的脂类介质　　细胞膜富含脂质，其中的花生酸类是脂类信号分子中的重要成员。花生四烯酸在环氧化酶作用下代谢成PGs和血栓烷素（Thromboxane，TX），在脂氧化酶（LPO）的作用下代谢产生羟基二十碳四烯酸（hydroxyEicosatetraenoicacids，HETEs）、白三烯（leukotrienes，LTs）以及脂氧素（lipoxins，LXs）等。1995年，Claria和Serhan报道了阿司匹林诱生了

4、新的脂氧素生成，称之为ASA诱生的脂氧素（aspirintriggeredlipoxins，ATL），主要为15epiLXA4。阿司匹林类药物在花生四烯酸代谢过程中主要是通过乙酰化COX的催化中心来抑制其活性，这种抑制作用一方面不仅抑制了花生四烯酸代谢为PGs和TX的途径，另一方面还替代性地活跃了15RhydroxyEIcosatetraenoicacid（15RHETE）的生成途径，15RHETE进一步代谢为15epiLXA4，15epiLXA4是一种具有抗炎作用的化合物［3］。还有人认为15epiLXA4的

5、抗炎作用还可能与影响IL8基因表达、转录因子NFκB、AP1活化有关［4］。但是，阿司匹林这种诱生脂类介质的抗炎作用却不能被其它水杨酸类药物所共享［5］。另外，水杨酸盐等其它水杨酸制剂虽没有乙酰基，不能对环氧化酶活性中心进行乙酰化抑制，在临床治疗上却是能发挥相当效力的抗炎作用制剂［1，2］。种种迹象说明水杨酸类药物还存在其他的有效抗炎作用机制。　　3水杨酸类药物对转录因子的作用　　1994年，由Kopp和Ghosh最早发现了阿司匹林及水杨酸盐对人体重要转录因子核因子κB（NuclearfactorkappaB，

6、NFκB）的抑制作用［6］。1995年Frantz等［7］在他们的研究基础上进一步指出，在较高血药浓度（2.5～5mmol/L）下，阿司匹林及水杨酸盐对人体细胞一系列激酶的抑制作用是非特异性的，能同时通过对几种免疫信号途径的转录因子（NFκB、AP1等）抑制而发挥抗炎作用；而且2mmol/L的水杨酸盐既能有效地抑制NFκB的活化（可达70%），对细胞的活力及新陈代谢又不产生影响。这一发现使人们逐渐转从转录因子角度去探索水杨酸类药物的抗炎机制。国内外近十年来不断的相关实验证实，水杨酸类药物能对体内影响细胞生长、分

7、化、粘附、凋亡及炎症反应的多种转录因子起调节作用，从而在人体的各种刺激信号（细菌、病毒、多种损伤因素、多种氧化应激因素等）引起的炎性相关疾病中发挥重要的抗炎免疫作用［8］。水杨酸类药物通过对转录因子的抑制作用能减少体内各种重要炎性细胞因子、趋化因子的分泌。阿司匹林和水杨酸盐不仅能减少TNFα、IL1和IFNγ等前炎性因子分泌，同时也能减少IL4、IL10、PGs等抗炎因子分泌［9，10］。另外，水杨酸类药物还能通过这种作用抑制炎症诱导酶――一氧化氮合酶（iNOS）和COX2基因的表达，从而能直接控制炎性反应的过

8、程，使炎性反应中紊乱的炎症因子表达得到控制［11，12］。此外，水杨酸类药物通过调节转录因子活性抑制各种免疫细胞成熟分化，特别是能对体内重要的抗原提呈细胞（APC）骨髓树突状细胞的成熟分化发挥作用，而这种作用与水杨酸在自身免疫疾病中发挥的药物治疗作用密切相关［13］。体内各种涉及细胞生存的基因如Bcl2等调亡抑制基因和细胞周期有关的cmyc蛋白、周期蛋白D1（cyclinD1）和周期蛋