妊娠滋养细胞疾病的实验研究进展

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1、妊娠滋养细胞疾病的实验研究进展妊娠滋养细胞疾病（gestationaltrophoblastdisease，GTD）是一组严重危害育龄妇女健康的妇科疾病，其包括葡萄胎（hydatidiformmole，HM）、侵蚀性葡萄胎（invasivehydatidiformmole，IHM）、绒癌（choriocarcinoma，CCA）和一类极为少见的胎盘部位滋养细胞肿瘤（placentasitetrophoblastictumor，PSTT）。滋养细胞肿瘤（gestationaltrophoblastictumor，GTT）系指GTD中除HM以外的全部病变［1］。我

2、国是此类疾病的高发国度之一。多年来学者们对该病从不同层面进行了多角度、大规模的研究。现将ＧＴＤ实验研究的进展做一综述。1人绒毛膜促性腺激素与GTD人绒毛膜促性腺激素（humanchorionicgondtrophin，HCG）是一种糖蛋白激素，也是目前公认的妊娠滋养细胞疾病（GTD）最重要的肿瘤标志物。其相关分子组成了HCG分子家族［2］。业已证实［3］：正常妊娠或患GTD时，血液和尿中可出现多种形式的HCG及其降解代谢产物，合体滋养细胞可直接分泌非缺刻HCG（整分子HCG）、非缺刻游离βHCG（F-βHCG）和大分子游离α亚单位。整分子HCG分泌后被与滋养细

3、胞相关性巨噬细胞分泌的缺刻酶分解成缺刻HCG（nickedHCG，HCGn，指在P47与P48之间缺少肽键）由于HCGn不稳定，很快就被分解成为缺刻游离βHCG和游离α亚单位。缺刻游离βHCG最终在肾脏被代谢为核心片段（HCGβcf）。另外，非缺刻游离β还可以由滋养细胞缓慢分泌或由非缺刻HCG代谢而来。在妊娠及GTD患者的血清中除了HCGβcf的浓度极低外，其他各种分子类型的HCG在血中都有一定浓度。正常妊娠时血F-βHCG的水平很低，约占HCG浓度的0.5%~0.9%，患GTD时，由于非缺刻HCG的降解增强会导致F-βHCG的比例异常升高，据报道其水平较正常

4、妊娠时增加4～100倍。因此，当血中测到高浓度F-βHCG时则高度提示有滋养细胞疾病的存在。此外，F-βHCG还可用于葡萄胎、侵蚀性葡萄胎和绒癌的鉴别。研究表明，F-βHCG/总HCG的比值与GTD的类型有强相关性，主要与滋养细胞分化有关，其比值在葡萄胎最低，在绒癌最高。有研究证实［4］：在15个包括绒癌的肿瘤细胞系体外培养液中检测到核心片段（HCGβcf）证明其可直接由肿瘤细胞产生。在葡萄胎清宫术后监测患者血中HCGβcf的浓度能够早期预测恶性滋养细胞疾病的发生。高糖基化HCG是HCG的一个相关分子，由未分化或低分化的细胞滋养层细胞分泌产生。与规则HCG相比

5、，高糖基化HCG亚基上修饰的糖基比例显著增多，糖基分化质量更大，结构更为复杂。在妊娠初期、妊娠滋养细胞疾病中，细胞滋养层细胞是主要的滋养层细胞，相应的高糖基化HCG水平分泌增多，揭示高糖基化HCG水平与早期妊娠的发展、滋养细胞疾病的发生发展有密切联系。高糖基化HCG具有特殊的侵袭性，在异位妊娠、Doerase）的活性。在妊娠滋养细胞增殖和生长过程中，具有不同程度的端粒酶活性表达，研究证实在滋养细胞肿瘤的发生、发展过程中端粒酶起到重要的作用［7］。Amezcua等［8］系统研究了端粒酶反转录酶（hTERT）的表达与持续性滋养细胞疾病的相关性。结果发现在持续性滋养

6、细胞疾病患者中均可测出端粒酶活性及hTERT的表达，而在非持续性的葡萄胎患者中，hTERT表达率仅为54%。hTERT的表达与持续性滋养细胞疾病明显相关。此外，葡萄胎患者在清宫术后，如果葡萄胎组织不表达hTERT，则该患者100%不会发展成为持续性滋养细胞疾病。结果说明，检测葡萄胎患者葡萄胎组织中hTERT的表达，在判定患者能否在清宫术后自发性消退方面有潜在的临床价值。研究表明［9］：在侵蚀性葡萄胎及绒癌组织中端粒酶的活性显著高于正常绒毛及葡萄胎组织从而被认为是葡萄胎早期诊断的重要生物学参数。3金属蛋白酶及其抑制物与GTD金属蛋白酶（matrixmetallo

7、protEinase，MMP）及其抑制物（tissueinhibitorofmetalloprotEInase，TIMP）对肿瘤的发生及转移起到重要的作用［10］。在滋养细胞转变为侵蚀性葡萄胎，进而转变为绒癌的过程中，必须多次溶解血管内皮基膜，MMP能降解基膜的IV型胶原，促进恶变及转移的发生。正常情况下MMP以酶原形式与TIMP结合，TIMP活性受到抑制，故MMP的过度表达可作为预测葡萄胎恶变及早期诊断的重要指标之一。Vegh研究发现：与正常胎盘及葡萄胎妊娠相比，绒癌细胞MMP-1及MMP-2表达明显增强，而TIMP的表达明显减弱。李志英等用反转录多聚酶链反

8、应（RT-PCR）技术检测到22例正常