帕金森病的最新国内外研究进展

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1、帕金森病的最新国内外研究进展【关键词】发病机制;临床治疗;帕金森病帕金森病(PD)是一种以黑质纹状体通路的退变为主要特征的神经系统变性疾病。其基本病理特征是黑质致密区多巴胺(DA)神经元变性伴胞浆内嗜酸性包涵体即Leyc，Cfos，Cjun，ICE,p53，Fas等)〔5,6〕。　　1.7转运体失调学说转运体失调学说能解释DA能神经元选择性缺失的机制。对DA毒性作用机制的研究以及能产生实验性PD的毒物如6羟基多巴胺（6OHDA）、1甲基4苯基1,2,3,6四氢吡啶（MPTP）代谢产物MPP+的研究已

2、集中在DA能神经元两种表达的转运体上。神经元细胞膜上DA转运体(DAT)可将外源性毒物MPTP等运到细胞质内，并在此合成MPP+,而DA无需DAT就可进入细胞质内，并被氧化产生高活性的苯醌和过氧化基团等有毒物质，提示DA可对神经元产生毒性作用，这一点与MPTP的毒性作用不同。　　1.8遗传因素及基因因素近年来遗传因素在PD发病机制中的作用越来越受到人们的关注，尤其是相继发现了α触核蛋白（αsynuclEin）、Parkin、UCHL1等致病基因。αsynuclEIn、UCHL1基因见于常染色体显性家族性PD

3、；而Parkin基因见于常染色体隐性少年型帕金森综合征〔7〕。在北欧犹太人及北非人种中，LRRK2(leucinerichrepeatkinase2gene)中除了G2019S突变外，3个氨基酸置换物(R1441C，R1441G，andR1441H)基因突变已经被证实是PD的重要原因〔8〕。　　1.9环境因素流行病学调查结果证实，PD的患病率存在地区差异，所以人们怀疑环境中可能存在一些有毒的物质，损伤了大脑的神经元。　　2PD的治疗　　2.1左旋多巴及其复方制剂左旋多巴仍然是目前最有效的PD治疗药物，被誉为PD药物

4、治疗的“金标准”。左旋多巴作为DA合成前体，通过主动转运并转化成DA进入脑内补偿缺少的DA而发挥替代治疗作用，使运动行为恢复正常。由于左旋多巴易被外周脱羧酶分解而致作用下降，故加用外周脱羧酶抑制药如卡比多巴、苄丝肼等制成复方制剂，临床常用的有美多巴、森那特。金刚烷胺为DA增强药，能阻止突触前膜对DA的再摄取，增加突触间隙DA〔9〕。　　2.2DA受体激动剂DA受体激动剂可直接刺激纹状体上的DA受体，治疗对左旋多巴治疗效果差的病人。此类药大多为麦角类衍生物，包括溴隐亭、培高立特(协良行)、α双氢麦角隐亭A(克瑞帕)、

5、麦角乙脲、卡麦角林等。非麦角类合成DA受体激动药，如吡贝地尔、普拉克索、罗匹尼洛等亦属于DA受体激动药。腺苷酸A2A阻滞剂可产生与DA的D2受体相似的作用，认为可以用于治疗PD。日本还研制了KAOIB)及儿茶酚胺氧位甲基转移酶抑制剂(TI)司来吉林（商品名：思吉宁）可阻止儿茶酚胺的降解，以延长外源性及内源性DA的作用时间，增加左旋多巴的疗效，减少左旋多巴用量及延长给药间隔时间，并可减弱左旋多巴引起的“开关”现象。此类药还有雷沙吉兰和拉扎贝胺。T能够降解左旋多巴及DA，因此TI可延长左旋多巴的作用时间，减少左旋

6、多巴的用量，不影响疗效，如托卡朋。　　2.4抗胆碱药抑制ACh的作用，相应提高另一种神经递质DA的效应而缓解症状。苯海索适用于轻症及不能耐受左旋多巴的PD患者。还有丙环定(开马君)、苯扎托品、吡哌立登等。　　2.5兴奋性氨基酸抑制剂谷氨酸能神经系统过度兴奋是PD神经病变的机制之一，抑制谷氨酸释放或相应受体(特别是NMDA受体)的化合物，越来越受到关注。NMDA拮抗药能阻断MPTP引起的兴奋性毒性,从而起到保护神经元的作用,如立马醋胺，是一种非竞争性NMDA拮抗药；谷氨酸拮抗药,如拉莫三嗪、美金刚、布地平，拮抗NMDA

7、的作用微弱〔10〕。一种用于痴呆治疗的非竞争性NMDA拮抗剂美金刚，现认为可能是一种有前途的治疗PD的药物。由于谷氨酸受体的过度兴奋和伴随的钙离子的内流能被竞争性和非竞争性靶离子通道/受体拮抗剂阻断，因此有人据此提出一类新的对离子通道/受体有精确亚型选择性的物质肽毒素，可能成为广泛用于神经保护的有潜力的兴奋性氨基酸抑制剂〔11〕。　　2.6神经元保护性治疗DA能神经元变性的主要病理生理机制涉及自由基损伤、兴奋性氨基酸的毒性作用、钙超载、线粒体功能异常、生物膜损害及凋亡等。神经元保护性治疗的切入点在于早期切断损伤环路，

8、阻止神经元的变性凋亡及病情的恶化，减少并发症，降低致残率。具体有：①自由基清除剂，有谷胱甘肽、银杏叶制剂、VitA、VitC、VitE和SOD等〔12〕。②MAOB抑制药。③DA受体激动剂。④兴奋性氨基酸抑制剂。⑤铁螯合剂〔13〕。⑥神经节苷脂类药物。⑦神经营养因子，如脑源性神经营养因子(BDNF)、胶质细胞系源性神经营养因子(GDNF)等尚