帕金森病的最新国内外研究进展

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1、帕金森病的最新国内外研究进展【关键词】发病机制;临床治疗;帕金森病帕金森病(PD)是一种以黑质纹状体通路的退变为主要特征的神经系统变性疾病。其基本病理特征是黑质致密区多巴胺(DA)神经元变性伴胞浆内嗜酸性包涵体即Lewy小体形成，导致黑质纹状体通路破坏及尾状核、壳核中DA含量减少。该病典型临床症状为静止震颤、肌肉僵直、运动迟缓和姿势反射受损。PD病情呈进行性加重，严重限制病人的活动能力及影响病人的生活质量，如果不进行积极有效的治疗，病人生存期明显缩短，晚期因长期卧床而死于肺炎和尿路感染等并发症。目前PD的发病机制尚未明确，已有研究表明与遗传、环境因素、感染、衰老、氧化应激、过多的自由基形成及

2、神经生长因子缺乏等有关，是多种机制协同作用的结果〔1〕。PD至今仍无有效的治疗措施。　　1PD的发病机制　　1.1DA、乙酰胆碱(ACh)等神经递质失衡学说DA为纹状体内的抑制性递质，ACh为兴奋性递质，正常时两者处于动态平衡状态。患PD时，黑质的DA神经元变性、脱落及黑质纹状体系统神经通路的神经纤维变性，导致DA显著减少，而ACh含量却无明显变化，DA的抑制作用降低，ACh的兴奋作用相对增强，两者动态平衡受到破坏，从而出现PD的症状〔2〕。15　　1.2线粒体功能障碍PD患者普遍存在着线粒体复合物Ⅰ活性下降，活性氧（ROS）生成增加。线粒体上的质子泵功能下降，膜电压降低和渗透性通道开放，

3、从而触发凋亡过程。线粒体复合物Ⅰ缺失可导致氧化应激和增加神经元对兴奋性毒性死亡的易感性〔3〕。　　1.3氧化应激与脑内其他部位相比，黑质致密部暴露于较高水平的氧化应激状态，原因有：①DA的代谢过程中产生大量的自由基；②DA自身氧化形成的神经黑色素中含大量的铁离子，这种还原型铁离子可与DA代谢中产生的过氧化氢反应生成高度毒性的羟自由基，进而导致脂质过氧化，黑质神经元凋亡。正常情况下，DA毒性产生的过氧化氢被还原型谷胱甘肽清除，故不会造成危害。但在PD病人残存的DA神经元中，可能因代偿作用，使得DA的毒性加速，或单胺氧化酶(MAO)B（降解DA生成H2O2）活性增高，或还原型谷胱甘肽缺乏，导致

4、H2O2不能有效清除，并与还原型铁离子通过Fenton反应，生成高度毒性的羟自由基。　　氧化应激与线粒体功能障碍互为因果，恶性循环。氧化应激产生的大量自由基可损伤线粒体复合物Ⅰ。另一方面，线粒体复合物Ⅰ的抑制导致更多自由基的生成。这构成了目前PD发病机制中最为多数学者认同的学说。15　　1.4谷氨酸的毒性作用在PD中，谷氨酸的神经毒性作用机制如下：①亲离子型谷氨酸受体中的N甲基D天冬氨酸（NMDA）型受体受谷氨酸激活后，导致大量的细胞外Ca+内流，胞内Ca+大量增加，激活Ca+依赖性蛋白酶，导致神经元坏死和/或凋亡。②谷氨酸可激发线粒体自由基的生成，引起线粒体功能障碍，这种毒性作用与N

5、MDA受体无关。谷氨酸的神经毒性作用与PD发生之间的关系渐被重视，目前应用NMDA受体拮抗剂和谷氨酸释放抑制剂治疗PD也是PD研究的热点之一〔4〕。　　1.5免疫炎性机制已有多项研究认为免疫炎性机制可能参与了PD神经变性的发病过程。临床发现PD患者血液和脑脊液中淋巴细胞数目增多，其脑脊液可引起体外培养的DA能神经元的死亡，同时患者体内免疫球蛋白复合物、细胞因子和C反应蛋白等多项指标发生改变。因此，目前免疫炎症机制已成为PD发病机制研究的又一热点〔1〕。　　1.6细胞凋亡学说神经递质、自由基、化学毒物、营养缺乏、物理性损害等都能诱发细胞凋亡。导致PD患者黑质细胞凋亡的可能原因：①线粒体功能缺

6、陷与氧化应激；②细胞色素C：细胞色素C在细胞凋亡的启动中作为凋亡起始因子，起着重要作用；③凋亡诱导因子：它是一种57kD的双功能黄素蛋白，除具有电子供体/受体功能外，还可独立作用于核染色质，具有促凋亡作用。④15金属离子：研究显示中脑黑质含色素的神经元具有蓄积金属元素的特性，此部位多种金属元素的蓄积已被证实有促黑质细胞凋亡的作用，有锰离子、Ca2+、铁离子、镁离子等。⑤Caspase：它是一种天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶，已经证实Caspase的激活都发生在细胞凋亡之前，属于凋亡起始因子，被活化的Caspase蛋白酶激活后通过级联反应激活下游的Caspase效应分子，最后水解一系列底物，造成

7、DNA降解，进入细胞凋亡的最终通路。⑥受细胞内多种基因调节物影响，主要是bcl2家族(Cmyc，Cfos，Cjun，ICE,p53，Fas等)〔5,6〕。　　1.7转运体失调学说转运体失调学说能解释DA能神经元选择性缺失的机制。对DA毒性作用机制的研究以及能产生实验性PD的毒物如6羟基多巴胺（6OHDA）、1甲基4苯基1,2,3,6四氢吡啶（MPTP）代谢产物MPP+的研究已集中在DA能