类风湿关节炎发病机制及其治疗方法研究进展

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1、类风湿关节炎发病机制及其治疗方法研究进展作者：金明兰，郑国峰，金良怡【摘要】目的类风湿关节炎（rheumatoidarthritis，RA）是常见的全身性自身免疫性疾病，目前其发病机制还尚未明确，因此它还没有根治的方法。现对其可能的发病机制与药物治疗进行简单的综述。【关键词】类风湿关节炎；NSAIDs；慢作用抗风湿药，糖皮质激素类风湿关节炎（rheumatoidarthritis，RA）是常见的全身性自身免疫性疾病，是以对称性多关节炎为主要临床表现，同时也可侵犯心、肺、肾、动脉、神经及眼等脏器，严重影响人的生活质量。本病的

2、基本病理改变是滑膜炎，有滑膜细胞增殖、炎性细胞浸润以及血管翳（pannus）形成。血管翳可侵袭关节软骨及骨组织，造成关节结构破坏，如不给予适当治疗，病情逐渐发展加重，最后导致畸形、关节强直和功能丧失，导致不同程度的残疾。1类风湿关节炎的发病机制类风湿关节炎的发病机制十分复杂，至今尚未明确。它涉及一系列免疫反应，抗原、巨噬细胞、趋化因子、细胞因子如白细胞介素1（IL-1）等多种因素参与导致软骨和骨的降解，最终关节发生关节畸形和关节强直［1］。刚开始人们建立了类风湿因子（rheumatoidfactor，RF）作为免疫复合物介

3、导疾病的起始因子的发病机制，但后来又陆续发现许多正常人和患有其他慢性感染性疾病的患者体内亦有RF的存在。这提示仅自身抗体的存在尚不足以引起炎症性反应，所以该机制还不足以解释RA的独特特征。在RA的病因学以及发病机制中重视T细胞的作用被视为是认识这种顽症的里程碑。但近年来，临床免疫学集中研究了T细胞和B细胞在RA病理生理过程中的作用，T细胞中心假说逐渐受到挑战，主要是因为T细胞的特异性尚未确定。在滑膜增生反应中，滑膜T细胞的作用可能不是很显著。滑膜活检与关节组织学指标对比研究显示，活动性关节炎与巨噬细胞、TNF2α和IL26

4、明显相关，而与T细胞相关性不显著。另外，抗CD4+T细胞治疗效果远不如巨噬细胞来源产物如TNF2α可溶性受体（solubleTNFR2αreceptor，sTNF2αR），IL21受体拮抗剂（IL21receptorantagonist，IL21Rα）或TNF2α嵌合体单克隆抗体（monoclonalantibody，mAb）来得显著。以上结果表明在RA的病理生理过程中，巨噬细胞较之T细胞可能起着更为主要的作用［2］。TNF2α和IL21的抑制物干扰性治疗在RA中取得了良好的疗效，这充分支持了细胞因子在RA中发挥着重要作用

5、的观点。IL21和TNF2α在炎症的发生和发展中具有非常重要的作用;目前认为IL21是参与RA进展期关节破坏的典型前炎症细胞因子，而TNF2α在RA的炎症反应过程中具有关键位置。然而，只有维持抗细胞因子的治疗才能长期控制病情的发展，一旦停止治疗，病情有可能复发。因此，一个相对简单的独立的细胞因子网络观点尚不足以解释RA的迁延性。有一些新的细胞因子作为靶标正处于研究中。例如:IL26可刺激肝细胞分泌急性期蛋白并激活破骨细胞吸收骨组织［3］。作为IL21蛋白家族成员之一的IL218，在与相应结合蛋白结合后，可以激活滑膜内巨噬细

6、胞并诱导T细胞向TH1细胞分化［4］。巨噬细胞分泌的IL215能够激活T细胞并促使其分泌TNF2α［5］。现已普遍认为，巨噬细胞因子，尤其是IL21和TNF2α是RA重要的炎症介质。但是对于滑膜巨噬细胞的激活及其产生的大量前炎症细胞因子的机制，以及在类风湿性滑膜炎中这些细胞是怎样变成了自主性分泌细胞等问题，目前仍不清楚。还有学者认为RA可能是一种局部侵袭性肿瘤。自身免疫和炎症机制能部分地解释RA的特征，但是，有时在滑膜炎相对不明显的情况下，关节破坏却持续发生。因此，20世纪90年代产生了这样一种观点，即由于RA滑膜渐进性破

7、坏的特征使其被认为可能是一类肿瘤浸润组织。比如，RA的滑膜细胞能在非依附的情况下生长，并且失去了接触抑制［5］。RA滑膜细胞还具有去分化现象，表现为过度表达胚胎基因产物如matorydrugs，NSAIDs）是治疗RA的一线药物，主要是通过抑制环氧化酶（COX）活性阻止前列腺素的合成而起到消炎止痛作用。近年来发现环氧化酶有两种同工酶COX-1和COX-2。前者催化合成的前列腺素是生理性的，有保护胃黏膜和增加肾血流的作用，抑制后可引起胃肠道反应和肾功能损害；后者催化合成的前列腺素为炎性介质，被抑制后可以控制炎症。因此经典的非

8、甾体抗炎药（NSAIDs）具有良好的抗炎与镇痛作用［10］，是治疗RA的一线药物。但是，常引起胃肠道副作用，长期用药者胃溃疡发病率可达12％～30％，少数有肾脏损害、骨髓抑制、精神障碍等［11］。3.2慢作用抗风湿药慢作用抗风湿药（sloaticdrugs，SAARDs）或称改变病情药（disease-