激肽系统与糖尿病视网膜病变

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1、激肽系统与糖尿病视网膜病变【摘要】激肽系统广泛存在于动物体内，和体内多个系统及其他细胞因子有密切的联系和交叉对话，发挥重要作用。其广泛生物活性包括扩张血管、促进NO合成、促进血管新生以及增强血管渗漏等，在糖尿病视网膜病变中可能扮演一定角色。干预激肽系统用以治疗糖尿病视网膜病变可以有多种途径和方式，包括应用胰激肽酶原等，但确切疗效和副作用有待进一步观察。【关键词】激肽0引言激肽系统即激肽原酶—激肽系统（kallikrEin-kininsystem,KKS），广泛存在于动物体内，特别是在心血管系统内分布更为密集[

2、1]。同时，眼内各个部位也有激肽系统各个成分的存在[2]。该系统有广泛生物活性，并且和凝血系统、肾素—血管紧张素系统以及其他细胞因子系统和多种血管活性因子等存在密切的联系和交叉对话，共同维护正常的生理机能和参与各种复杂的病理生理过程。糖尿病视网膜病变是一种由于血糖病理性升高而在多种因素参与下通过多种机制引起小血管发生多种病理改变的慢性并发症[3]。在视网膜病变发生期间可能有激肽系统的参与，当前对于该疾病的控制也有干预激肽系统一种或几种成分的活性的尝试。以下就激肽系统的一般情况、以及激肽系统和糖尿病视网膜病变之

3、间可能的联系作一论述。1激肽系统的组成[1]激肽系统的主要成分包括①主要活性因子：激肽；②活性因子前体：激肽原；③活性因子前体的激活物：激肽原酶（又称为激肽释放酶）；④活性因子的灭活物：激肽酶。激肽是KKS活性因子的统称。激肽主要有缓激肽（Bradykinin，Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg）、胰激肽（Kallidin,或称为赖氨酰缓激肽，Lysyl-BK,Lys-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg）、蛋氨酰胰激肽(Methionyl

4、-lysyl-BK，Met-Lys-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg)。血浆和尿液中存在氨基肽酶，可将胰激肽和蛋氨酰胰激肽转化为缓激肽。激肽生成后迅速被循环中的激肽酶灭活（＜15s）。激肽原在肝脏合成，包括低分子量激肽原（loolecularolecularan因子（因子XIIa）转化为活性形式。前文所述的LMAPK）激酶等机制，诱导原癌基因c-fos和c-jun表达[14]，以及上调VEGF的表达[16]。激肽具有促增殖和修复的作用还与其引起NO合成有关。但Colman

5、等[17]发现高分子量的Domain5具有减轻内皮细胞增殖和抑制新生血管形成的作用。2.4增加血管通透性[18]2.5激肽与凝血—纤溶系统如前所述，血浆中激活的凝血因子XII（XIIa，即Hageman因子）可以使得激肽释放酶前体活化为激肽释放酶，从而激发激肽系统活性成分的生产；另一方面，血浆激肽释放酶又能把因子XII转化为活性XIIa[1]；此外，血浆激肽释放酶前体和HMP途径扩张血管、抑制血管周围纤维化[21]。2.7激肽系统与前列腺素系统前列腺素也是体内广泛分布的一大类有广泛生物活性的体内活性因子。按其

6、对血管的左右可以分为两类。其一是有血管扩张作用的，如PGI2;另一类是具有血管收缩作用的，如TXA2，PGH2，PGF2α等。激肽具有刺激花生四烯酸代谢的作用，可促进前列腺素PGI2、PGE2的合成[13]。2.8其他激肽还存在其他生物活性（如利尿钠、致痛等），和其他系统也有着复杂关系（如补体系统），这些可能与糖尿病其他并发症有一定关系，这里暂不赘述。3糖尿病视网膜病变的发病因素及几个可能的机制糖尿病视网膜病变（diabeticretinopathy,DR）是糖尿病微血管慢性并发症之一，它严重危害视力，是当今

7、最主要的致盲疾病之一，也是研究热点之一。对于DR的发病机制，目前主要存在：多元醇（山梨醇）—渗透压（兼容性渗透质）学说，AGEs形成，脂代谢异常，氧自由基损伤等学说[22-27]。以上几个假说各自从不同的侧重面阐述糖尿病视网膜病变的发病机制，其间有交叉互补，可能是糖尿病从多个角度最后造成视网膜微循环的功能紊乱和形态变化[28]。由于视网膜周细胞与视网膜内皮细胞醛糖还原酶（AG）的含量和活性差异大，同样血糖升高的前提，对于前者造成的后果是PKC减少、而后者则增加，继而通过一系列细胞内生化反应使得内皮细胞增生而周

8、细胞减少、凋亡。另外一方面，多元醇代谢通路消耗大量NADPH，抑制NO的合成，而PKC还可抑制一氧化氮合成酶，使得NO这种非常重要的血管源性舒血管因子合成减少。PKC活性的增强能刺激内皮素1（ET-1）的产生。共同结果是视网膜内微血管异常，毛细血管闭塞和新生血管形成；同时由于内屏障的破坏，也伴有血管渗漏性的加强，造成视网膜渗出和水肿。此外，AGEs也有剂量依赖型淬灭（quench）NO的作用。糖尿病