基质金属蛋白酶在心肌缺血再灌注损伤中的研究进展

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1、基质金属蛋白酶在心肌缺血再灌注损伤中的研究进展【关键词】基质金属蛋白酶；心肌；缺血再灌注损伤近年研究表明，基质金属蛋白酶(matrixmetalloprotEinases，MMPs)参与血小板聚集、心肌缺血再灌注损伤等急性过程。在多种心血管疾病如动脉粥样硬化、心肌梗死、心衰、心室重构、动脉损伤后新生内膜形成中发挥重要作用。适当抑制MMPs有望成为治疗心血管疾病的药物靶点。本文就MMPs的结构、功能与生化以及在缺血再灌注损伤中的作用综述如下。　　1MMPs的三维立体结构〔1〕　　由一个5端β折叠片，3个螺旋和连接环组成

2、主链。总体来讲，蛋白水解酶区域是由一个起触媒作用的锌、一个结构(上)的锌和三个钙离子组成。底物连接裂口是由IV链、β螺旋和β螺旋后的延长环区域组成。三个组氨酸配位活性位点锌。环区域包括保守的“蛋氨酸旋转”，它是起触媒作用的锌周围起支持结构的基础。　　2MMPs功能与生化　　自从1962年Gross和Lapiere发现第一种MMPs胶原酶以来，目前已发现约有66种MMPs(包括25种人类的MMPs)。根据它们的结构与底物的不同，可分为六大类：胶原酶、基质溶素、基质溶解因子、明胶酶、膜型MMPs（MTMMP）、其他MM

3、Ps基质金属蛋白酶。　　MMPs是结构上与锌相关的肽链内切酶家族。MMP在细胞外基质正常的降解过程中发挥重要的作用，这些生理过程包括：组织形成、组织修复、血管生成等。另外它也参与细胞外基质的过度降解过程。病理过程包括：风湿性关节炎、骨关节炎、动脉粥样硬化、牙周炎和皮肤的自身免疫水泡病、皮肤的光老化、肿瘤浸润和肿瘤转移等〔2〕。　　3MMPs的激活与调节　　大多数情况下，MMPs的蛋白水解的活化是逐步的。初期的蛋白水解发生在酶原的第一个和第二个螺旋之间的显露区域。一个MMP序列的发现表述了“诱饵”区域裂口特异性。一旦酶原

4、的一部分被移动，这就可能影响酶原的其他部分，包括半胱氨酸开关锌相互作用，将通过部分MMPs媒介物活化或者其他有活性的MMPs导致分子间的相互作用。　　MMPs的活化方式主要为：细胞内的活化和细胞表面活化。PEI和MP11。MMP2的主要活化发生在细胞表面受MTMMP介导。　　4基质金属蛋白酶的活性的调节　　在正常生理条件下，其调节分为4个水平:①转录水平的调节:MMPs在转录前与转录后均受调节。多细胞因子（IL1、IL6、IL8、INFα、INFγ、GCSF、EGF、PDGF、TGFβ）等均能在转

5、录水平上调节MMP的表达，但这种调节会因许多因素的不同而异，并且细胞因子对MMPs的调节存在着协同作用。②酶原活化的调节：绝大多数MMPmRNA经翻译、修饰后以酶原形式分泌入细胞外基质中，必须裂解去除前肽区才能被激活而具备生物学功能。近来发现核转录因子（NFκB）可调控MMPs在内的许多靶基因，NFкB受缺氧/氧过多、血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）生长素、细菌病毒产物如脂多糖、放射性物质等诸因素刺激，最终使MMP9等一系列基因表达水平增高。③特殊的细胞外基质（ECM）成分的相互作用：ECM不仅仅是细胞外的支架，它也起

6、到生物活性分子的储存池的作用。在蛋白水解作用中能表达潜在的生物学功能。④内源性抑制剂金属蛋白组织抑制物（TIMP）的调节：活化的MMPs能被其天然抑制物TIMP所抑制，调节主要在两个方面，其一与proMMPs共价结合直接抑制MMP的活化；其二是与活化的MMPs结合形成1∶1复合体，进而抑制其活性。　　5MMPs与心肌缺血再灌注损伤　　5.1缺血再灌注损伤心肌中MMPs的来源与分布尚不明确再灌注损伤后MMPs究竟来源何处，既往研究表明可能来源于三个方面：①可能是冠状动脉及其周围基质等部位纤维样细胞，再灌注后刺激血管内纤

7、维细胞分泌或合成MMPs〔3〕；②可能是来自炎症细胞〔4〕，心肌缺血再灌注后刺激大量炎症细胞产生并浸润心肌组织，从而分泌并激活MMPs；③可能与某些细胞因子有关，现已证实心肌缺血再灌注早期可产生大量的细胞因子如白细胞介素1（IL1）、肿瘤坏死因子α（TNFα）等，这些细胞因子可诱导大量MMP的表达。　　MMPs表达的位置在心肌缺血再灌注损伤时还不十分明确。MP2主要表达于心肌细胞胞浆，并且其阳性免疫反应主要存在心肌纤维的细肌丝和部分线粒体中。进一步用双重免疫荧光标记法研究发现，MMP2与肌钙蛋白（TnI）紧密

8、结合并位于心肌细胞中，提示TnI可能是心肌缺血再灌注损伤过程中MMP2的最终靶点。　　目前为止，众多的临床研究也发现MMP与心肌缺血再灌注损伤有着密切的关系。1997年Hirohata等〔13〕研究了13名首次发生急性心肌梗死并使冠状动脉成功再通的病人血清MMP1水平不同时间的改变，结果发现冠状动脉再通后血清MMP1的水平前