基质金属蛋白酶在心肌缺血再灌注损伤中的研究进展.doc

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1、基质金属蛋白酶在心肌缺血再灌注损伤中的研究进展【关键词】基质金属蛋白酶；心肌；缺血再灌注损伤近年研究表明，基质金属蛋白酶（matrixmetalloprotEinases,丽Ps）参与血小板聚集、心肌缺血再灌注损伤等急性过程。在多种心血管疾病如动脉粥样硬化、心肌梗死、心衰、心室重构、动脉损伤后新生内膜形成中发挥重要作用。适当抑制丽Ps有望成为治疗心血管疾病的药物靶点。本文就MMPs的结构、功能与生化以及在缺血再灌注损伤中的作用综述如下。1丽Ps的三维立体结构〔1）由一个5端3折叠片，3个螺旋和连接环组成主链。总体来讲，蛋白水解

2、酶区域是由一个起触媒作用的锌、一个结构（上）的锌和三个钙离子组成。底物连接裂口是由IV链、螺旋和P螺旋后的延长环区域组成。三个组氨酸配位活性位点锌。环区域包括保守的“蛋氨酸旋转”，它是起触媒作用的锌周围起支持结构的基础。2丽Ps功能与生化自从1962年Gross和Lapiere发现第一种MMPs胶原酶以来，目前已发现约有66种丽Ps（包括25种人类的丽Ps）。根据它们的结构与鹿物的不同，可分为六大类：胶原酶、基质溶素、基质溶解因子、明胶酶、膜型MMPs、其他丽Ps基质金属蛋白酶。丽Ps是结构上与锌相关的肽链内切酶家族。MMP在

3、细胞外基质正常的降解过程中发挥重要的作用，这些生理过程包括：组织形成、组织修复、血管生成等。另外它也参与细胞外基质的过度降解过程。病理过程包括：风湿性关节炎、骨关节炎、动脉粥样硬化、牙周炎和皮肤的自身免疫水泡病、皮肤的光老化、肿瘤浸润和肿瘤转移等（2〕。3丽Ps的激活与调节大多数情况下，丽Ps的蛋白水解的活化是逐步的。初期的蛋白水解发生在酶原的第一个和第二个螺旋之间的显露区域。一个丽P序列的发现表述了“诱饵”区域裂口特异性。一旦酶原的一部分被移动，这就可能影响酶原的其他部分，包括半胱氨酸开关锌相互作用，将通过部分丽Ps媒介物活

4、化或者其他有活性的酮Ps导致分子间的相互作用。丽Ps的活化方式主要为：细胞内的活化和细胞表面活化。PEI和Weiss首次证实了成对碱性氨基酸蛋白酶在细胞内活化画P11oMMP2的主要活化发生在细胞表面受MTMMP介导。4基质金属蛋白酶的活性的调节在正常生理条件下，其调节分为4个水平:①转录水平的调节:丽Ps在转录前与转录后均受调节。多细胞因子等均能在转录水平上调节丽P的表达，但这种调节会因许多因素的不同而异，并且细胞因子对丽Ps的调节存在着协同作用。②酶原活化的调节：绝大多数丽PmRNA经翻译、修饰后以酶原形式分泌入细胞外基质

5、中，必须裂解去除前肽区才能被激活而具备生物学功能。近来发现核转录因子可调控酮Ps在内的许多靶基因，NFkB受缺氧/氧过多、血管紧张素II生长素、细菌病毒产物如脂多糖、放射性物质等诸因素刺激，最终使画P9等一系列基因表达水平增高。③特殊的细胞外基质成分的相互作用：ECM不仅仅是细胞外的支架，它也起到生物活性分子的储存池的作用。在蛋白水解作用中能表迗潜在的生物学功能。④内源性抑制剂金属蛋白组织抑制物的调节：活化的画Ps能被其天然抑制物TIMP所抑制，调节主要在两个方面，其一与proMMPs共价结合直接抑制丽P的活化；其二是与活化的

6、丽Ps结合形成1:1复合体，进而抑制其活性。5丽Ps与心肌缺血再灌注损伤缺血再灌注损伤心肌中丽Ps的来源与分布尚不明确再灌注损伤后画Ps究竟来源何处，既往研究表明可能来源于三个方面：①可能是冠状动脉及其周围基质等部位纤维样细胞，再灌注后刺激血管内纤维细胞分泌或合成丽Ps〔3);②可能是来自炎症细胞〔4〕，心肌缺血再灌注后刺激大量炎症细胞产生并浸润心肌组织，从而分泌并激活丽Ps;③可能与某些细胞因子有关，现已证实心肌缺血再灌注早期可产生大量的细胞因子如白细胞介素1、肿瘤坏死因子a等，这些细胞因子可诱导大量画P的表达。丽Ps表达的

7、位置在心肌缺血再灌注损伤时还不十分明确。Wang等〔5)采用电镜免疫荧光技术观察到大鼠离体心脏经缺血再灌注处理后，丽P2主要表达于心肌细胞胞浆，并且其阳性免疫反应主要存在心肌纤维的细肌丝和部分线粒体中。进一步用双重免疫荧光标记法研究发现，丽P2与肌钙蛋白紧密结合并位于心肌细胞中，提示Tnl可能是心肌缺血再灌注损伤过程中MMP2的最终靶点。文献〔6)报道，丽P1主要存在于正常心肌组织和非缺血区心肌的心内膜、心外膜、冠状动脉及其周围基质，但心肌细胞没有表达。而缺血区心肌丽P1广泛分布于心肌细胞胞浆，且主要位于中三分之一的心肌层。非

8、缺血区心肌画P9的阳性表达只存在于少数细胞，如心内膜、内皮下组织的细胞，这些细胞位于心肌细胞外间质中，可能是基质细胞或白细胞在缺血区心肌中丽P9的阳性表迗明显增强，呈灶性分布于整个心肌组织，并位于心肌细胞之间的间质中，如血管外膜连接组织、血管内膜和小血管壁。丽Ps在心肌缺血再