生精细胞凋亡的研究

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1、生精细胞凋亡的研究【关键词】细胞凋亡1900年，Regand首次认识到精子发生过程中存在着生殖细胞的退化。对大鼠等啮齿目动物的研究表明，生精过程中实际产生的精子数量比理论预测减少25%～75%［1］。20世纪70年代，Kerr等提出细胞凋亡（apoptosis）的概念，包括程序化细胞死亡（programmedcelldeath,PCD）和非程序化细胞死亡（nonprogrammedcelldeath,NPCD），提示细胞凋亡在男性生殖中具有重要影响［2］。现已证实，睾丸生殖细胞退化是通过细胞凋亡实现的。在精子发生各个阶段，都存在自发性的生精细胞凋亡。但不同时期凋亡细胞数目有很大差异

2、，原位检测表明，在精子发生过程中主要是精原细胞和精母细胞发生凋亡，而精子细胞凋亡很少发生。精原细胞特别是A精原细胞凋亡是导致精子数少的主要原因，其凋亡均发生在有丝分裂期间。精母细胞凋亡发生在减数分裂过程中的细线前期、偶线期，特别是粗线期。睾丸就是通过精原细胞不断增殖，同时过量的受到损伤的生精细胞不断凋亡，来控制精子细胞数目，维持精子发生的动态平衡。本文就睾丸生殖细胞凋亡的生理意义、机制和影响因素作一综述。　　1生精细胞凋亡及其生理意义生精过程是指精原细胞经过多次有丝分裂，最后发育成精子，其中存在精细复杂的调节机制。生精细胞凋亡主要发生在三个阶段：首先是在A型精原细胞的有丝分裂；其次

3、是精母细胞的减数分裂；最后是精子发生的过程［3］。生精细胞的凋亡还与生精上皮处于生精周期阶段有关，不同发育阶段的生精细胞对相同刺激因素反应性不同，由此推测生精细胞凋亡有多种调节机制。现研究较多的是在激素和睾丸局部加热诱导下，生精细胞凋亡的调控机制，着也是目前较有希望的男性节育调节手段［4］。生精细胞凋亡具有重要生理意义，参与维持精子发生过程的动态平衡，维持支持细胞与生精细胞的最佳比例，清除基因异常生殖细胞，调节生精过程中精子数量和质量，是机体保持生殖遗传稳定的重要防御机制。在病理状态下，细胞凋亡则导致少精或无精子症发生［5，6］。　　2生精细胞凋亡机制2.1Bcl-2蛋白家族它包括

4、促凋亡的蛋白（Bax、BAD、Bak、Bik、Bok、Diov、Hrk、BID和抑制凋亡的蛋白（Bcl-2、Bcl-xlr、Mcl-1、Bcl-i-Diaka用5，7，45-三羟异黄铜（genistEin）作用于TM4细胞株后［13］，同时发现了细胞的凋亡和坏死并且caspase-3的酶活性提高，因此表明在用genistEIn引起的睾丸内生精细胞和支持细胞的凋亡可能包括启动caspase-3蛋白激酶这一信号通路的作用。2.4Fas/CD95系统Fas信号系统由相互作用的蛋白Fas（CD95/APO-1）和FasL（CD95L/APO-1L）组成。Fas是属于TNF受体家族的一种I型

5、跨膜蛋白，它广泛存在于各种组织中。FasL是II型的膜蛋白，它以跨膜和可溶性的分泌形式（sFasL）存在［14，15］。sFasL可以在远距离范围内调控表达Fas蛋白的细胞凋亡。免疫组化的结果证明，支持细胞在它们的质膜上表达FasL，而生精细胞则选择表达Fas［16］。现在已有多种证据证明Fas信号系统启动生精细胞的凋亡：（1）在混合培养的支持细胞和生精细胞中加入FasL的反义核苷酸（阻断了FasL的翻译），明显看到生精细胞凋亡数目的减少；（2）Fas和FasL的mRNA的表达量随着动物年龄的不同而不同，在大鼠中是16～33天最多，而此时刚好是大鼠生精细胞凋亡的高峰；（3）加入模拟

6、FasL功能的Fas的激动剂（一种抗Fas的抗体，Jo-2），生精细胞的数目大大减少。此外，在一些有害化合物引起的睾丸损伤中，Fas系统也与生精细胞的凋亡密切相关。Boekelheide［17］用MEHP诱使睾丸损伤的实验表明，随着生精细胞凋亡数目的增多，Fas和FasL的表达量也提高，并相应达到峰值。而且，Fas的活性部分RIP和FAP-1的表达也增多。因此，Fas/FasL是一个重要的旁分泌系统，它不仅影响生精细胞生理条件的凋亡，控制着生精过程的稳态，而且也在有毒物质诱使的睾丸损伤中极大地影响了生精细胞数目。　　3生精细胞凋亡与激素3.1睾酮（testosterone,T）又称

7、生精激素，由睾丸间质细胞合成、分泌。大量研究表明，睾酮水平的降低是生精凋亡的重要原因。利用间质细胞毒性物质——乙基二甲基磺酸盐（EDS）处理大鼠，2天后睾丸中检测不到3β-羟类固醇脱氢酶，8天后凋亡指数增加，长时间EDS处理，粗线期精母细胞和精子细胞的凋亡明显增加［18］。睾酮是通过与支持细胞合成的雄激素受体（AR）特异结合发挥其生物学效应的。睾酮在精原细胞、精母细胞的发育及精子细胞的变态过程起作用，较高水平的睾酮对精原细胞的发育是必须的。睾酮有选择地在生精周期VII