格雷夫斯病眼病发病机制及治疗进展

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1、格雷夫斯病眼病发病机制及治疗进展【关键词】格雷夫斯病发病机制治疗　　格雷夫斯病眼病(Graves眼病，GO)是一种与Graves病相关的自身免疫性疾病，伴或不伴有甲状腺功能亢进，因眼外肌及眼眶结缔组织的炎性反应及纤维化导致眶内容物体积增大，引起眼球突出、眼睑退缩、球结膜水肿、眼球运动障碍、复视、视神经压迫等症状。为眼眶常见病，居成人眼眶病的首位［1,2］。GO具体发病机制不明确，可能与基因、自身免疫、眶内成纤维细胞活性、环境、吸烟等因素有关［3］。眼眶内成纤维细胞抗原的表达，是发病的关键因素［4］。近年来，GO的治

2、疗多学科参与的重要性日趋被医学界所重视，目的是消除软组织受累的相关症状和体征，减轻眼球突出度，最大限度地恢复眼肌的协调功能，同时如果存在甲状腺功能异常应积极纠正，经过多年的临床研究和总结，根据疾病的活动性和严重程度，已经有不同的相对合理的治疗方案。笔者就近年有关其发病机制及相关治疗进展进行综述如下。　　1GO的发病机制　　1.1甲状腺眼眶组织的共同抗原研究　　甲状腺疾病是非均质性的自身免疫反应性疾病，可以不同程度地累及甲状腺、眼部及皮肤。多数的GO患者原先有甲状腺疾病。眼眶成纤维细胞表达的功能性促甲状腺激素受体，被

3、认为是甲状腺滤泡细胞膜上交叉性抗原。抗甲状腺刺激抗体、抗甲状腺球蛋白、抗甲状腺的过氧化物酶抗体、促甲状腺激素受体抗体等为促甲状腺激素受体的主要抗体。研究表明［5］，血清抗甲状腺刺激抗体的浓度与GO量化指标有相关性，如眼突度和其他临床活性评分。而Cakir［6］最新报道1例GO，其血液中未检测出甲状腺相关自身性抗体，甲状腺功能亦正常。近年来有学者［7］提出GO患者存在眼睛—甲状腺共同抗原，且不妨尝试从抗眼睛抗体去探索GO的发病机制。　　1.2免疫学机制研究　　早期的研究发现［8］，GO患者外周血中CD8+T细胞功能异

4、常，CD4+T细胞/CD8+T细胞比率下降。最近研究发现，在活动期以Th1免疫反应为主，而静止期以Th2免疫反应为主［9］。疾病的早期活动性阶段，主要是多形核细胞和淋巴细胞浸润，而疾病慢性阶段主要是T淋巴细胞的浸润［10］。在眼眶静脉内皮细胞上的表达分子和各种粘附分子的趋化作用下，CD4+T细胞和CD8+T细胞归巢，并与成纤维细胞表达的促甲状腺激素受体粘附，共同释放各种细胞因子和氨基葡聚糖等。　　1.3病理学机制研究　　GO主要的病理改变是眼眶软组织和眼外肌的炎性反应。早期的病理改变是淋巴细胞和浆细胞在眼外肌结缔组

5、织中的浸润。正常的眼外肌由肌束和肌纤维组成。肌束由肌束膜包裹，而肌束内的每一条肌纤维均有肌内膜包裹。肌内膜的成纤维细胞被活化，并分泌氨基葡聚糖和胶原。氨基葡聚糖由于其多聚阴离子的原因结合了很多水分，造成组织水肿，成为眼球后组织肿胀的主要原因。在疾病慢性阶段，受累的眼外肌胶原沉积，引起成纤维细胞增殖、纤维增生和脂肪沉积。脂肪沉积的出现具有重要意义，间接反映了疾病的长期慢性过程［11］。　　1.4调节基因研究　　TNF-α基因控制TNF-α的表达是目前为止发现的控制GO病情发展最重要的调节基因［12］。人类TNF-α基

6、因位于高多态性的MHC复合体区(6p31.3)，TNF基因簇内有很多微卫星多态性及单核苷酸多态性，其中某些多态性与HLAⅠ、Ⅱ类等位基因存在连锁不平。在TNF的基因启动子区域内，以下单核苷酸多态性与GO有关：-1031T→C"-863C→A，-857C→T，-308G→A，-238G→A等。在波兰白种人群中研究发现：TNF-308A、TNF-238A与GO相关。在GO患者中，TNF-308A与HLA-DR1*03等位基因显著增加。TNF-308A被认为是GO的易感基因，而TNF-238A则是抵抗基因。而在日本人群中

7、研究却发现：TNF-1031A、TNF-863A与GO相关，TNF-308A、TNF-238A与TAO无明显相关性。上述不同的结论说明，不同的种族GO的相关调节基因有明显差异。HLA与GO也存在相关性［13］，HLA-DRB1*07作为GO抵抗基因存在，并且TNF-238G→A只有通过与其连锁才可以发挥作用。在青少年GO患者中，HLA-DRB1*07等位基因的频率明显下降。　　2GO的分级评估　　2.1Graves病眼部病变的诊断与分级标准　　美国甲状腺协会对Graves病眼部病变的诊断与分级标准如下:0级:无症状

8、和体征；1级:无症状仅有体征(仅限于上视时前额皮肤不能皱起，少瞬目，眼裂增宽，辐凑不良)；2级:软组织受累的相关症状和体征(怕光、流泪、异物感、球后不适)；3级:突眼度>18mm；4级:眼外肌受累；5级:角膜受累；6级:视神经受累。其中0～1级属于良性突眼，2～6级诊断浸润性突眼，即GO。　　2.2GO活动性的预测指标　　Bartalena［14］根据