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1、丹参活性成分抗动脉粥样硬化机理研究进展【关键词】丹参；中药药理作用；动脉粥样硬化；综述动脉粥样硬化(AS)是心脑血管疾病的重要病理基础。AS的发生发展是一个复杂的过程,参与既有来自动脉壁局部的炎症作用,也有通过血液循环系统而发生作用的脂质代谢异常[1]。丹参是唇形科鼠尾草属植物,其根入药,具祛瘀止痛、活血通经、养心除烦、凉血消痈的功效,是治疗心脑血管病的常用中药。其活性成分主要包括脂溶性和水溶性两大类,这两类成分在AS发生的各个阶段均具一定作用[2-3]。由于丹参在心脑血管病治疗中的确切疗效,其作用机理也日益受到国内外研究人员的关注。现将近年来相关研究进展做一综述。 1脂溶性成分的作用机理
2、 丹参的脂溶性成分主要为二萜醌类化合物,主要包括丹参酮ⅠA、丹参酮ⅡA、丹参酮ⅡB、隐丹参酮、丹参酸甲酯、次甲基丹参醌等20余种,其中活性较强的是丹参酮ⅡA,也是药用机理研究最为集中的成分。 1.1抗氧化作用在AS发生早期阶段,主要的病理学变化是低密度脂蛋白(LDL)的氧化,巨噬细胞对于氧化型LDL的摄取及向内皮下的迁移最终导致了泡沫细胞和早期脂质条纹的产生。因此,有效地抑制LDL的氧化在AS病变早期具有重要意义。丹参酮ⅡA具有抗氧化作用,但从丹参酮ⅡA的分子结构来说,是一个完全氧化的分子,所具有的抗氧化作用应该是通过间接方式实现的。Fang等[4]在对兔AS模型进行丹参酮ⅡA处理后发现,模
3、型组血液中超氧化物歧化酶(SOD)含量显著提高。利用丹参酮ⅡA处理大鼠AS模型时发现,它可以降低血清中氧化型LDL、超氧阴离子及丙二醛的浓度,同时上调节器Cu/ZnSOD的mRNA和蛋白水平[5]。Lin等[6]的实验表明,用丹参酮ⅡA处理受氧化胁迫的人脐静脉内皮细胞时,培养基中SOD含量显著提高,并呈现剂量依赖趋势。Fu等[7]也发现,丹参酮ⅡA处理可减轻大鼠再灌注损伤,并且血清中SOD水平也较对照组有所提高。Li等[8]研究了丹参酮ⅡA对于受过氧化氢胁迫的巨噬细胞所具有保护作用时,对几种主要的抗氧化酶的基因及蛋白表达水平进行了检测,结果发现仅有谷胱甘肽过氧化物酶在转录水平和蛋白水平上调显著
4、,而SOD的表达差异并不显著。以上研究表明,丹参酮ⅡA抗氧化作用可能是通过上调相应的抗氧化酶的表达水平,增强对自由基的清除作用而实现的,在不同的处理方式和作用条件下,受其活化的酶种类存在一定差异。丹参酮ⅡA的抗氧化作用可以减轻AS早期的脂质氧化,从而阻止泡沫细胞的形成。 1.2抗炎作用 自从Ross[9]提出AS是一种慢性炎性疾病的观点后,炎症反应在AS发生过程中的作用越来越受到人们的重视,病变部位的局部炎症因子及炎症细胞的特性受到广泛关注[10-11],对病变部位的炎症状态的影响成为相关药物药理作用的研究热点。Kang等[12]的研究结果表明,丹参酮可以通过抑制Th1型的细胞因子如白细胞
5、介素12(IL-12)和干扰素-γ(IFN-γ)的表达起到抗炎作用,CP-1)、血管细胞粘附分子-1(VCAM-1)、细胞间粘附分子-1(ICAM-1)；参与泡沫细胞形成的巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)、基质金属蛋白酶(MMP-9)；参与AS炎症反应的肿瘤坏死因子(TNF)、白细胞介素1β(IL-1β)、白细胞介素6(IL-6)、白细胞介素10(IL-10)、IL-12和IFN-γ[14]。研究发现,丹参酮ⅡA以剂量依赖的方式作用于NF-κB信号通路的多个作用环节,包括抑制NF-κB-DNA复合体的形成,NF-κB结合活性及IκBα的磷酸化,从而实现对受NF-κB调控的下游促炎因子的调节[
6、15],隐丹参酮也对NF-κB下游基因的活化具抑制作用[16]。另外,丹参酮可对众多AS相关的促炎因子的表达起到抑制作用,Fang等[4,17]检测了兔AS斑块中CD40、VCAM-1和IL-1的蛋白水平,发现丹参酮ⅡA处理可以降低斑块中这些炎症因子的表达；当用丹参酮ⅡA处理过氧化氢胁迫的人脐静脉内皮细胞时,发现CD40的表达量降低,并呈现剂量依赖趋势[5]；还有实验结果表明,丹参酮ⅡA可以下调MCP-1、IL-8、磷脂酶A2表达[2,18-19]。上述实验表明,以丹参酮ⅡA和隐丹参酮为主的丹参脂溶性成分在AS慢性炎症过程中具有广泛的调节作用。 1.3抑制平滑肌细胞迁移 血管平滑肌细胞(S
7、MC)的增殖和迁移是AS自泡沫细胞向复合斑块发展中最重要的事件,在此过程中伴随着MMP的表达与活化。MMP基因的过量表达不仅可以促进局部炎症反应的进行,同时可以引起SMC的增殖及向内膜下的浸润,从而导致复合斑块的产生。实验表明丹参酮ⅡA对MMP-2和MMP-9具有显著的抑制作用[4,15-16,19]。提示丹参酮ⅡA可能通过抑制SMC向内皮下的迁移起到减轻病变的作用。 1.4血管舒张作用丹参脂溶
