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1、丹参活性成分抗动脉粥样硬化机理研究进展论文.freelRNA和蛋白水平5。Lin等6的实验表明,用丹参酮ⅡA处理受氧化胁迫的人脐静脉内皮细胞时,培养基中SOD含量显著提高,并呈现剂量依赖趋势。Fu等7也发现,丹参酮ⅡA处理可减轻大鼠再灌注损伤,并且血清中SOD水平也较对照组有所提高。Li等8研究了丹参酮ⅡA对于受过氧化氢胁迫的巨噬细胞所具有保护作用时,对几种主要的抗氧化酶的基因及蛋白表达水平进行了检测,结果发现仅有谷胱甘肽过氧化物酶在转录水平和蛋白水平上调显著,而SOD的表达差异并不显著。以上研究表明,丹参酮ⅡA抗氧化作用可能是通过上调相应的抗氧化酶的
2、表达水平,增强对自由基的清除作用而实现的,在不同的处理方式和作用条件下,受其活化的酶种类存在一定差异。丹参酮ⅡA的抗氧化作用可以减轻AS早期的脂质氧化,从而阻止泡沫细胞的形成。1.2抗炎作用自从Ross9提出AS是一种慢性炎性疾病的观点后,炎症反应在AS发生过程中的作用越来越受到人们的重视,病变部位的局部炎症因子及炎症细胞的特性受到广泛关注10-11,对病变部位的炎症状态的影响成为相关药物药理作用的研究热点。Kang等12的研究结果表明,丹参酮可以通过抑制Th1型的细胞因子如白细胞介素12(IL-12)和干扰素-γ(IFN-γ)的表达起到抗炎作用,CP
3、-1)、血管细胞粘附分子-1(VCAM-1)、细胞间粘附分子-1(ICAM-1)；参与泡沫细胞形成的巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)、基质金属蛋白酶(MMP-9)；参与AS炎症反应的肿瘤坏死因子(TNF)、白细胞介素1β(IL-1β)、白细胞介素6(IL-6)、白细胞介素10(IL-10)、IL-12和IFN-γ14。研究发现,丹参酮ⅡA以剂量依赖的方式作用于NF-κB信号通路的多个作用环节,包括抑制NF-κB-DNA复合体的形成,NF-κB结合活性及IκBα的磷酸化,从而实现对受NF-κB调控的下游促炎因子的调节15,隐丹参酮也对NF-κB下游基因
4、的活化具抑制作用16。另外,丹参酮可对众多AS相关的促炎因子的表达起到抑制作用,Fang等4,17检测了兔AS斑块中CD40、VCAM-1和IL-1的蛋白水平,发现丹参酮ⅡA处理可以降低斑块中这些炎症因子的表达；当用丹参酮ⅡA处理过氧化氢胁迫的人脐静脉内皮细胞时,发现CD40的表达量降低,并呈现剂量依赖趋势5；还有实验结果表明,丹参酮ⅡA可以下调MCP-1、IL-8、磷脂酶A2表达2,18-19。上述实验表明,以丹参酮ⅡA和隐丹参酮为主的丹参脂溶性成分在AS慢性炎症过程中具有广泛的调节作用。1.3抑制平滑肌细胞迁移血管平滑肌细胞(SMC)的增殖和迁移是
5、AS自泡沫细胞向复合斑块发展中最重要的事件,在此过程中伴随着MMP的表达与活化。MMP基因的过量表达不仅可以促进局部炎症反应的进行,同时可以引起SMC的增殖及向内膜下的浸润,从而导致复合斑块的产生。实验表明丹参酮ⅡA对MMP-2和MMP-9具有显著的抑制作用4,15-16,19。提示丹参酮ⅡA可能通过抑制SMC向内皮下的迁移起到减轻病变的作用。1.4血管舒张作用丹参脂溶性成分组成复杂,其药理作用机制也不尽相同。除了上述作用外,还有研究表明丹参脂溶性成分具有促进血管舒张的作用20。利用荧光成像技术发现,丹参酮ⅡA可以增强人血管内皮细胞一氧化氮(NO)的释
6、放21；缓解血管紧张肽Ⅱ对血管内皮细胞NO分泌的抑制作用22,内皮细胞合成的NO扩散到血管平滑肌细胞中,促进血管平滑肌的舒张。另外还有研究发现,二氢丹参酮可以通过控制血管平滑肌细胞中钙离子通道的活性,影响大鼠主动脉平滑肌细胞中钙离子浓度,从而实现舒张血管的作用23。2水溶性成分的作用机理丹参中水溶性的活性成分主要为酚酸类化合物,包括丹参素、丹酚酸A、丹酚酸B、紫草酸、迷迭香酸、原儿茶醛、咖啡酸等,其中以丹酚酸A和丹酚酸B的含量最高,活性最强。2.1抗氧化作用与丹参脂溶性活性成分相似,丹参素、丹参酸B等水溶性成分也具有一定的抗氧化特性,其内皮保护作用也依
7、赖于抗氧化作用实现,熊氏等24报道丹参多酚酸盐可以抑制LDL氧化修饰作用。与脂溶性成分的间接抗氧化作用不同,水溶性成分的抗氧化作用可能与它们的分子结构相关,丹酚酸B的抗氧化活性优于丹参素25。2.2内皮细胞保护功能Chan等26研究发现,在丹参水提物修复内皮细胞功能失调的过程中,不同类型的成分表现出较大差异。水提物的作用效果优于丹参素、原儿茶酸等化学单体。除了抗氧化作用外,丹参水提物还通过其他的方式作用于内皮细胞,Ding等27发现,丹参水提物可以改善TNF-α引起的内皮细胞通透性增加。这些方面的作用在AS发生早期可以起到保护内皮功能的作用,同时对脂质
8、氧化、巨噬细胞向内皮下迁移起到一定的抵抗作用。2.3血管舒张作用丹参水提物还可以增加人脐静脉内
