bkcaβ1亚单位调控机制研究及其与离子通道病的

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1、BKCaβ1亚单位调控机制研究及其与离子通道病的【摘要】BKCa通道广泛存在于多种组织，调控细胞的多种功能，对于细胞功能的实现起着重要的作用。研究发现，BKCa通道的调控机制主要是辅助性的β1亚单位的组织特异性调控。β1亚单位异常所造成的BKCa通道的功能异常会形成多种疾病。本文就β1亚单位的调控机制及其与疾病的关系做如下概述。【关键词】大电导钙激活钾通道；β1亚单位；调控；离子通道病1BKca通道在人类组织细胞中，有三种对钙离子敏感的钾通道，包括大电导（largeconductanceCa2+activatedK+channel,BK）

2、、中电导（intermediateconductanceCa2+activatedK+channel,IK)及小电导（smallconductanceCa2+activatedK+channel,SK)的钙激活钾通道。其中，BKCa通道广泛分布于除心肌以外的所有组织［1］。1.1BKCa通道β1亚基的分子结构及特性1.1.1总论：BKCa即大电导钙激活钾通道(largeconductanceCa2+activatedK+channel，BKcaorMaxiKorSlo)。BKCa是由4个α亚单位以及附属的β调节亚单位（β1～β4）

3、共同组成的。分子学研究显示：该通道蛋白的基础结构同常规电压门控钾通道的S1～S6穿膜区域有着高度的同源性。事实上，该通道可被看作添加了一个新奇的羧基末端（含四个疏水区域S7～S10，未知拓扑）的复合的电压门控通道，而电压依赖性、通道开放时间及电导被认为是S1～S6区域的一个功能。有些学者从另一个角度描述了该通道：α亚单位包括一个执行钾通道功能的依赖电压激活的核心区域（S0～S8）及一个高度保守的同钙调节相关的近羧基端的尾区域（S9～S10），α亚单位近氨基末端的跨膜片段S0是BKCa通道最特殊的部位，对β亚单位的钙调节起着重要作用；β亚单位由

4、两个穿膜片段（T1、T2）组成，但在不同的组织中，β亚单位的组成不同（脑细胞β1～β4、肾足细胞β3～β4、子宫平滑肌细胞仅含β1)。从平滑肌中复制出的BKCa通道的α亚单位上有PKG和PKC的磷酸化位点，β亚单位上有PKG的磷酸化位点，在两种亚单位上可能同时存在PKA的磷酸化位点。1.1.2α亚单位：BKCa通道中由四个相同的α亚单位组成的通道已具备基本的功能：钙离子敏感性，电压敏感性以及单通道电导。这些孔样的α亚单位有一个单基因编码——KMA1，且其在哺乳动物中有着很高的同源性（如人类和牛约为100%的氨基酸同源）。1.1.3β1亚单位：

5、大电导钙激活钾通道在不同的组织有不同的表型，我们认为这主要是由于组织特异性表达的BKCa的四个相似的β亚单位（β1β4）[2.3.4]。而不同的β亚单位则有不同的基因编码（KMB14）[4]，其在哺乳动物中同源性为82%～85%。有体外研究发现，合成的β1亚基存在于微粒体中而不存在于上清液中，提示了β1亚基的内嵌胞膜[5]。现已证实BKCa通道的β亚基(包括β1亚基)有1个特征性的膜结构：2个跨膜结构域连接一个膜外环型结构(该环型结构由120个氨基酸残基构成，并携有几个保守的N－连接糖基化位点，且－NH2和－COOH末端指向胞质面)。对比

6、人、牛、狗、大鼠和小鼠的β1亚基(由191个残基组成)的氨基酸序列，发现约有71％的一致性。β1亚基的高度保守区域如下：2个疏水的跨膜区域(TM1和TM2)；N－末端可能的蛋白激酶A识别位点(TI4)；2个N－连接糖基化位点(NS0和N142)；ChTX的可能的交叉连接位点(K69或K70)；膜外环型结构中的半胱氨酸残基(C53、C76、C103、C135)，这能形成二硫键桥联。BKca通道β1亚基的生理特性在不同种类的细胞中，BKCa通道的功能各不相同。在神经元及骨骼肌细胞上BKCa主要参与动作电位快后超极化的形成和神经递质的释放从而引起神

7、经元冲动的发放；在平滑肌细胞包括血管平滑肌及子宫平滑肌等，则参与维持膜电位及调节肌紧张等生理过程。β1亚基发挥作用的关键在于其专一依赖细胞内钙离子浓度：当胞内钙离子浓度低于100nmol／L时，BKCa通道仅表现为单一的电压依赖性，并无钙离子依赖性，β1亚基和a亚基结合的作用不能表现出来；而微摩尔级的胞内钙离子浓度就能影响β1亚基对通道电压和钙离子的敏感性。故当通道处于钙调范围[(Ca)i大于lμmol／L)时，β1亚基和α亚基结合的作用就能表现出来：β1亚基能使α亚基对钙离子或电压更加敏感，对之调节[6]。2BKca通道β1亚单位的调控机制

8、在过去的几年中，逐渐清楚的知道大电导钙激活钾通道调控的重要机制是辅助性的β1亚单位的组织特异性调控。在这些机制中首先被确定的是，β1主要在平滑肌细胞中表达并且产生作