cd4+cd25+调节性t细胞与自身免疫性肝病研究进展

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1、CD4+CD25+调节性T细胞与自身免疫性肝病研究进展　　1CD4+CD25+调节性T细胞概述调节性T细胞是指既可天然产生又可以经诱导而产生的具有免疫抑制功能的细胞群,包括Th3、Tr1和CD4+CD25+Tregs。天然调节性T细胞即CD4+CD25+Tregs,占人和小鼠外周血CD4+T细胞5%～10%［1］,其表达的表面分子包括CD4、CD25（IL2Rα链）、叉头样转录因子Foxp3（foxheadboxprotein3）、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA4）、糖皮质激素诱导的肿瘤坏死

2、因子受体（glucocorticoidinducedtumornecrosisfactorreceptor,GITR）、转化生长因子β（transforminggromeddeath1）、趋化因子受体CCR4、Toll样受体（tolllikereceptor,TLR）、淋巴细胞抗原复合体6(Ly6)、Neuropilin1及归巢受体CD103等,这些表面分子对CD4+CD25+Tregs的发育及功能活化起着重要作用［2］。CD4+CD25+Tregs通过细胞接触依赖方式和（或）分泌可溶性细胞因子,

3、如IL6、IL10和TGFβ对效应细胞发挥免疫抑制功能［3］,在免疫病理、移植物耐受、防止自身免疫反应和维持机体免疫平衡方面发挥重要作用。　　1.1CD4+CD25+Tregs功能的调节　　1.1.1Foxp3对CD4+CD25+Tregs的调节　　Foxp3为叉头样转录因子家族成员,BrunkoRNA及其编码蛋白只特异性表达于CD4+CD25+Tregs,但Morgan等［5］发现,用植物凝集素（PHA）或抗CD3和抗CD28联合刺激人CD25-PBMCs24～40h后,其Foxp3mRNA表达呈阳

4、性。可见,Foxp3是否仅特异性表达于CD4+CD25+Tregs尚存争议。　　Foxp3基因缺陷或突变小鼠表现为淋巴细胞增殖病和各种自身免疫病,而人类Foxp3基因突变可引起全面的免疫失调［6］,表现为内分泌疾病、肠病、X染色体性联综合症（IPEX）。若阻断正常小鼠的CD4+CD25+TregsFoxp3表达,则CD25、CD45RB、CTLA4及GITR等表面分子表达水平下调,抑制功能明显降低;而在高表达Foxp3的转基因小鼠体内,CD4+CD25+Tregs细胞数量明显增加。如果将正常小鼠的CD

5、4+CD25+Tregs转输给Foxp3基因缺陷小鼠,可防止自身免疫病的发生。以逆转录病毒为载体,向CD4+CD25-T细胞转导Foxp3基因,可使其获得CD4+CD25+Tregs细胞表型和功能［7］。Kim等［8］通过逆转录病毒向人白血病CD4+Jurkat-T细胞中转导Foxp3基因诱导其产生了Treg表型与功能。由此可见,Foxp3不仅决定了CD4+CD25+Tregs的表型与功能,而且可以赋予靶细胞以Tregs样活性,其作用可能是独立的。　　1.1.2Toll样受体对CD4+CD25+Tre

6、gs的调节　　Toll样受体（Tolllikereceptors,TLRs）属于在固有免疫和适应性免疫中发挥重要作用的模式识别受体（patternrecognitionreceptors,PRR）家族成员,能够识别病原相关的分子模式（pathogenassociatedmolecularpattern,PAMP）,如细菌、病毒、真菌和原虫等。通常认为TLR介导的对入侵病原体特定结构的识别在启动固有免疫的同时,通过树突状细胞和其他抗原提呈细胞启动适应性免疫。TLR几乎表达于所有免疫细胞表面［9］,如

7、幼鼠CD4+CD25+Tregs选择性表达TLR4、TLR5、TLR7和TLR8,然而TLR1、TLR2、TLR3和TLR6更广泛表达于CD4+T细胞而并不仅限于CD4+CD25+Tregs。近年研究表明［10］,TLR信号转导参与了由自身抗原、同种异体抗原和异种抗原导致的炎症和免疫反应。　　最近发现,TLRs的内源性配体,如hsp60或其肽段p277作用于CD4+CD25+Tregs,可通过TLR2信号转导上调CD4+CD25+Tregs来下调适应性免疫应答［11］;TLR5的配体鞭毛蛋白可增强CD

8、4+CD25+TregsFoxp3的表达［12］;TLR8直接触发CD4+CD25+Tregs引起其免疫抑制功能消除［13］;TLR9的配体CpG寡聚核苷酸联合抗CD3单抗可诱导鼠CD4+CD25-和CD4+CD25+Tregs的增殖［14］。由此可见,TLR信号转导可直接或间接调节Tregs在免疫应答中的免疫抑制功能,但具体机制尚不清楚,一种解释是继不同TLRs受刺激后Foxp3表达的上调或下调可能与Treg细胞功能改变有关,而TLR信号转导怎样影响F