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1、α7烟碱型乙酰胆碱受体相关疾病及其研究进展【关键词】烟碱型乙胆碱受体；离子通道蛋白 烟碱型乙胆碱受体（nAChR)是介导突触间快速信号传递的配体门控的离子通道蛋白。nAChR大体可分为中枢型和外周型两类。中枢型nAChR包括脑nAChR和神经元nAChR;外周型nAChR包括成熟型ε-nAChR和胚胎型γ-nAChR。nAChR由不同的亚单位构成，至今，已确认的16种nAChR亚单位分别为α1-7,α9-10,β1-4,δ,ε,γ，不同亚单位的不同的组合表现出不同的药理学和生理学的特征。中枢神经系统中分布最多的是α4β2和α7两种受体
2、亚型，其中α7nAChR是其中较为特殊的一种亚型,它由5个相同的亚基构成,对钙离子有相当高的通透性,能调节钙的活化及递质乙酰胆碱的释放。α7nAChR与阿尔茨海默病（AD）、癫痫、精神分裂症、肺癌、2型糖尿病（DM）、后天性重症肌无力(MG)、帕金森病(PD)、血管瘤以及炎症、缺血、其他肿瘤和动脉粥样硬化的发病具有十分密切的关系。 1α7nAChR的分布α7nAChRs在神经系统分布的主要区域为:大脑灰质、海马、基底神经节、丘脑、视叶及视网膜等［1］，其分布的具体位置主要包括脑区海马星形胶质细胞、成熟树突状细胞、小胶质细胞、人神经胶质
3、瘤细胞H4、神经母细胞瘤细胞(SH-SY5Y)［2］等，此外，α7nAChR在血管内皮细胞［3］、支气管上皮细胞［4］、胎盘组织［5］、精子头部［6］、血液白细胞［7］、巨噬细胞表面［8］、CD4+T淋巴细胞［9］等处均有表达，并且它们的结构和功能与神经节上的神经元α7nAChR相似。这种在神经、循环、呼吸、生殖、免疫系统中的广泛分布，表明α7nAChR很可能与多种疾病之间存在联系。 2α7nAChR的功能α7nAChR通过其在突触后膜、突触前膜、突触周围或突触外等部位的作用而发挥其功能。突触前膜α7nAChR兴奋后,能通过增强囊泡和
4、突触前膜的融合、胞吐及钙内流兴奋电压依赖性钙通道使突触前膜去极化,而增加或激发一系列递质的释放,包括谷氨酸、多巴胺、去甲肾上腺素、乙酰胆碱及γ-氨基丁酸(GABA)等的释放。突触后膜α7nAChR的兴奋除了能使突触后膜去极化直接兴奋神经元外,还能调节GABA的释放。因此,α7nAChR具有调节神经元兴奋性的功能,可使神经元处于一种合适的生理状态,维持正常的行为反应,尤其是认知过程。最新研究表明：α7nAChR随着时间、年龄变化其在细胞的表达也会相应变化：胚胎组织（如肺组织）［10］发生发育初期表达较高，一定时间后开始减量。成年时表达较高
5、，老年器官发生退行性变时表达减量。这表明其很有可能在组织器官的生长、发育、衰老中发挥重要作用。另外，α7nAChR作为胆碱能神经系统与免疫系统之间吻合的分子之一，正逐渐成为调节高迁移率族蛋白1（highmobilitygroupboxchromosomalprotein1,HMGB1）分泌和胆碱能抗炎作用药理学的靶标［11］。 3α7nAChR与相关疾病研究热点 3.1α7nAChR与ADAD的主要病理特征是在大脑皮层和海马出现β-淀粉样蛋白(amyloid-βprotein,Aβ)聚集形成的老年斑(SP),Tau蛋白异常聚集形成的
6、神经纤维缠结(NFT)以及脑皮层和海马区神经细胞减少。随着研究的深入,越来越多的证据表明α7nAChR与Aβ1-42可能在AD患者脑中结合,使α7nAChR遭受破坏或阻滞,或造成α7nAChR介导的胆碱能神经元的死亡,从而影响认知和记忆［12］。卢家红等采用抗α7nAChR和抗Aβ1-42单染发现：AD脑中有α7nAChR的异常沉积,其沉积部位与Aβ1-42形成的老年斑的沉积部位一致,主要发生在海马和颞叶皮层。进一步研究发现Aβ与α7-nAChR有很高的亲和力,且这种结合能够被α7-nAChR激动剂所拮抗。这种特异性结合可能会导致Aβ1
7、-42在神经元中的聚集,而这对神经元具有毒性作用,同时影响α7-nAChR与配体的正常结合,从而导致神经元功能的紊乱。等发现α7-nAChR上升的稳态开放能力可以增加其反应性,功能增强的α7-nAChR可以部分消除Aβ对该受体的阻断作用［13］。AD脑内病变是一个慢性炎症的观点，已经普遍被人们接受。支持该观点的主要证据是AD患者的脑内发现了急性反应蛋白及炎性细胞因子，包括星形胶质细胞、小胶质细胞和少突胶质细胞在内的胶质细胞激活后可释放多种细胞因子、趋化因子、补体及其激活物,如白细胞介素1α、白细胞介素1β、白细胞介素6和肿瘤坏死因子、白
8、细胞介素8、巨噬细胞炎性蛋白1α、单核细胞趋化蛋白1等,导致非特异性炎细胞浸润,产生慢性炎症,使神经系统受损［14］。而反义核苷酸及基因敲除技术研究发现,含α7亚基的烟碱受体是介导胆碱能迷走神经抗炎效应所必
