他汀类药物非降脂作用的研究进展概述

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1、他汀类药物非降脂作用的研究进展概述　　他汀类药物(statins)是羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，是目前唯一降低心脑血管疾病死亡率的调脂药。近年来，随着他汀类药物的广泛应用和对其作用机制的深入研究，发现其尚有诸多具有临床意义的非降脂作用，即他汀类药物的多效性。　　本文中对他汀类药物非降脂作用的研究进展做一概述。　　　　1他汀类药物多效性的作用机制　　大量基础和临床实验证明，他汀类药物的多效性与其抑制甲羟戊酸合成途径减少了类异戊二烯化中间产物的合成，特别是焦磷酸香叶酰香叶酯(Geranylger-anylpyrophosphate，GGPP)的

2、合成，进而抑制了小G蛋白Rho的异戊二烯化及其下游靶点Rho激酶的激活密切相关［1］。Rho激酶在人体内广泛表达，Rho/Rho激酶信号通路则是人体内普遍存在的一条信号转导通路，该通路参与调节细胞的多种生物学行为和功能，包括细胞形态的维持、细胞的增殖与凋亡、细胞的黏附与迁移、基因表达等，他汀类药物正是通过抑制Rho/Rho激酶信号通路，发挥调脂作用以外的多效效应［2］。　　2抗肿瘤作用　　他汀类药物抗肿瘤作用及其作用机制是研究者近年来关注的热点问题。丹麦哥本哈根大学研究人员分析了该国1995至2007年期间确诊的近3万名40岁以上癌症患者的数据，其中近1．9万名

3、患者在癌症确诊前有服用他汀类药物的历史。研究人员发现，和从未服用过他汀类药物的癌症患者相比，服用过此类药物的癌症患者死于癌症的比例要低15%［3］。越来越多的临床试验证明，他汀类药物对多种恶性肿瘤如结肠癌、肺癌、黑色素瘤、纤维瘤、白血病等有明显的抑制作用。近年来的研究结果认为，他汀类药物主要是通过促进癌细胞凋亡而非化学毒性来达到抗肿瘤作用［4］。他汀类药物抑制HMG-CoA还原酶从而阻止HMG-CoA转化成甲羟戊酸(MVA)，而MVA代谢通路是细胞生长和分化的基础，如细胞膜的形成和与细胞分裂、分化有关的GTP酶的异戊二烯化。异戊二烯化是许多蛋白定位在细胞膜上藉以

4、发挥各种作用的关键，异戊二烯化后的信号蛋白更易于靶向定位到细胞膜上，而细胞膜上的定位是G蛋白(Rho与Ras等)信号传导活动的关键。其中Rho的激活提示可能与炎症激活、抑制细胞凋亡以及促进细胞转移等有关;而Ras被指出与结肠癌有关。由于他汀类药物对异戊二烯化的抑制作用，减弱了GTP结合蛋白的功能，藉此影响了细胞进程，尤其是对于肿瘤细胞［5］，从而起到了抗肿瘤作用。2013年12月23日，清华大学深圳研究生院黄来强教授团队在《PNAS》在线发表了题为《甲羟戊酸途径和Hippo通路交互作用通过YAP蛋白调控RHAMM基因转录而控制乳腺癌细胞转移》的研究论文［6］，该

5、论文报告了甲羟戊酸代谢途径与Hippo信号通路的交互作用，通过共转录因子YAP调节癌基因RHAMM的转录来控制乳腺癌细胞的迁移和侵袭，揭示了乳腺癌转移调控新的信号通路和分子机制，为乳腺癌的治疗提供了新的靶点;而且这一过程可被降脂药辛伐他汀控制阻断，揭示了他汀类药物发挥抗癌效应的一种新的机制。大量临床试验正在不断探索他汀类药物的抗肿瘤作用，其作用机制也从多个方面得到证实，但对于他汀类药物应用于临床治疗肿瘤仍然需要更多的试验以明确其确切的药理作用机制、最适宜的用药剂量等多方面的问题，尽管如此，他汀类药物在抗肿瘤治疗中的前景还是值得关注和期待的。　　3抗炎作用　　3．

6、1溃疡性结肠炎(ulcerativecolitis，UC)UC是一种反复发作的结肠和直肠慢性非特异性炎症性疾病，其主要发病机制尚不明确，临床研究认为可能是外源物质引起的宿主反应、免疫影响和基因三者相互作用的结果。目前临床上还没有针对该病进行治疗的特效药物，主要治疗药物以柳氮磺吡啶水杨酸制剂和皮质类固醇为主，但均存在疗效不理想、副作用大及复发率高等缺点。近年来研究指出他汀类药物除了传统的降脂作用外，还具有较强的抗氧化能力，而氧化导致的损伤是炎症发生发展过程中的一个明确因素。李良霄等［7］将82例UC患者随机分成2组，治疗组服用普伐他汀20mg/d，对照组服用柳氮磺

7、吡啶4g/d。结果显示治疗组有效率为51．2%，对照组为41．5%;治疗组发生不良反应1例，对照组8例;停止治疗后，治疗组UC再次复发3例，对照组12例。该试验结果显示，相较于传统的治疗药物柳氮磺吡啶，普伐他汀对溃疡性结肠炎的疗效更显着，副作用更少，复发率更低。　　3．2慢性阻塞性肺病(ChronicObstructivePulmonaryDisease，COPD)COPD是呼吸系统疾病中的常见病和多发病，在全球患病率和病死率均呈明显上升趋势，居全球死亡原因第4位。目前临床普遍认为COPD以气道、肺实质和肺血管的慢性炎症为特征，在肺的不同部位有肺泡巨噬细胞、T淋

8、巴细胞(尤其是CD+8)