他汀类药物的非降脂作用

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1、他汀类药物的非降脂作用【关键词】他汀类药物非降脂　　动脉粥样硬化是一类慢性心血管疾病，累及全身动脉系统，主要包括冠状动脉、颈动脉、主动脉、肾动脉、股动脉等血管，可导致心肌梗死、脑卒中、动脉粥样硬化性肾病等。虽然目前有关动脉粥样硬化的发病机制尚不完全清楚，但有大量的科学研究已反复证明，血浆胆固醇尤其是低密度脂蛋白-胆固醇（LDL-C）浓度升高是其最重要的致病性危险因素。降低胆固醇已成为防治包括冠心病在内的缺血性心脑血管疾病的主要措施，而他汀类药物，即3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制药

2、，能有效地降低胆固醇水平，并且已被许多大规模临床试验证实能够显著降低冠心病的发生率和病死率，所以，他汀类不仅已成为当前降低胆固醇的最常用药物，也已成为预防和治疗冠心病最有效的药物。而目前越来越多的临床试验证实即使血脂不高的冠心病患者仍可从他汀类药物中获益，这就是他汀类药物的非降脂作用，本文就他汀类药物的抗炎作用、对血凝和纤溶的影响作一综述。　　1抗炎作用11他汀类药物的抗炎机制很大部分可能是继发于甲羟戊酸通路的中间产物甲羟戊酸和异戊烯类生物合成减少［1］包括：降低血清C反应蛋白（ＣＲＰ）；影响白细胞的粘附性

3、；降低白细胞介素-６（ＩＬ-６）等。　　1.1对C反应蛋白（CRP）的作用　　越来越多的研究表明炎症在动脉粥样硬化（AS）的发生发展中起着重要的作用，长期反复的炎症是AS形成与发展的一个重要组成部分，是引发心、脑血管疾病的独立危险因素，而CRP是最敏感的炎症指标之一，一般心血管疾病状态下CRP呈低浓度升高，在急性心血管疾病状态下可见比较明显升高。大量研究认为血清CRP水平被认为与AS、冠状动脉疾病的发生发展和预后有着密切的关系［2］。　　胆固醇和心脏事件复发研究(CARE)是对心肌梗死患者的血脂干预研究，参

4、与者随机给予普伐他汀40mg/d和安慰剂，其分析采用了CRP和淀粉样蛋白（SAA）这两个炎症指标来评价普伐他汀对炎症和再发冠脉事件危险的关系。在随访5年中，普伐他汀平均降低CRP近40%，第5年时CRP中值在普伐他汀组和安慰剂组之间相差22%［3］，且呈剂量依赖性。超敏C反应蛋白（hsCRP）是系统炎症标志物，hsCRP水平越高,梗死体积越大,神经功能缺损越严重。朱敏等［4］用阿托伐他汀10mg/d治疗急性冠脉综合征(ACS)患者8周后，他汀治疗组血浆hsCRP浓度在治疗后明显下降(P<0.01)11

5、；非他汀治疗组治疗后下降程度不明显(P>0.05)。赵水平等［5］用阿托伐他汀10mg/d治疗急性脑梗死患者，治疗7、14dhsCRP分别下降33.9%、56.8%，而常规治疗组分别下降9.1%、34.3%和阿托伐他汀组有明显差异，且hsCRP指数下降与胆固醇的下降无相关性独立于其降脂作用，可以说，他汀类药物能降低CRP已成定论，而且积极的他汀治疗能更为明显地起到抗炎作用，对心血管疾病更有益处。　　1.2对白细胞-内皮细胞粘附的抑制　　动脉粥样硬化过程中重要的炎症步骤是血液中白细胞和血管内皮细胞的相互

6、作用。高胆固醇血症、外源性的氧化LDL均能引起白细胞-内皮细胞粘附(LECA)增强。内皮细胞表面粘附分子如P-选择素和细胞内粘附分子-1（ICAM-1）的表达增加导致LECA增强。在高胆固醇鼠模型上，氟伐他汀明显降低LECA对血小板激活因子和白三烯B4的反应（两者均为白细胞前炎症因子激活的反应），并且此作用独立于任何降脂作用之外［6］。辛伐他汀可降低高胆固醇患者循环单核细胞的粘附分子的表达［7］。　　1.3对其他炎症因子的影响11　　他汀类药物的另一种抗炎作用被证实是能降低许多炎症因子产物，如SAA、基质金

7、属蛋白酶（MMPs）、白细胞介素（IL）等［8］。这方面的基础研究很多，Bellosta等［9］在体外细胞培养的巨噬细胞，氟伐他汀可明显抑制其MMP-9的活性，并呈剂量依赖性，但是这种作用可被假甲羟戊酸所逆转。也有研究［10,11］发现氟伐他汀和辛伐他汀在培养的人平滑肌细胞上能明显地抑制血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）导致的IL-6分泌，同时，氟伐他汀和辛伐他汀在人类脐静脉内皮中能降低IL-6和IL-1β的产物。这一观察进一步说明，在体外实验中，他汀不依赖于降脂途径的抗炎作用的存在。　　大量的研究已经证实他汀类药物

8、对炎症的过程有多种抑制作用，而且这种抗炎作用部分并不依赖于血脂的调节，有人把它作为对付心血管疾病有效的抗炎药物，甚至称之为心血管界新的阿司匹林。　　2对血凝和纤溶的影响　　2.1对血小板的作用　　血小板聚集在动脉血栓形成过程中有着启动和强化的作用，高胆固醇血症患者的血小板比正常胆固醇者的血小板对聚集剂的促聚作用更加敏感。有研究发现二磷酸腺苷（ADP）诱导的纤维蛋白原与血小板的结合因LDL而介导，且呈现LDL剂量依