cd4+调节性t细胞的表面分子标记物和作用机制初

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1、CD4+调节性T细胞的表面分子标记物和作用机制初【摘要】胸腺的CD4+CD25+调节性T细胞在外周免疫耐受机制中发挥着重要作用。其表面表达多种分子标志，包括CD25(IL-2受体α链)、细胞毒T细胞相关抗原-4(CTLA-4)、肿瘤坏死因子受体家族相关基因(GITR)和程序性死亡1(PD-1)、叉头翼螺旋转录因子(Foxp3)等膜分子。然而这些细胞表面分子均非调节性T细胞的特征性标志，不能据以区分调节性T细胞与活化的T细胞。寻找合适的表面分子标记物将是对调节性T细胞进行深入研究的关键步骤。本文就近年来关于CD4+调节性T细胞的分子标记物及作用机理的研究做一综述。【关键词

2、】CD4+调节性T细胞;分子标记物;Foxp3　　调节性T细胞(regulatoryTcell，Tr)能够阻止针对自身抗原的炎症反应，并能限制自身免疫病的发展。这些具有免疫调节作用的细胞以两种形式存在，一种是体内自然存在的细胞，另一种是经诱导后产生的细胞。本文就近年来关于CD4+调节性T细胞的分子标记物及作用机理的研究做一综述。　　1CD4+调节性T细胞的起源　　CD4+CD25+Tr细胞是目前研究较多的亚型，其他还有Th3和Tr1[1]。CD4+CD25+Tr细胞在自身免疫耐受中起重要作用，它于胸腺的CD4+CD25-T细胞。在胸腺的自然选择过程中，T淋巴细胞受体(T

3、CR)与低密度的MHC-lI类肽复合物或胸腺内皮细胞递呈的外周自身肽间高亲和力的反应介导CD4+CD25+Tr细胞的分化发育。此外，最近发现当未成熟淋巴细胞在胸腺中经历选择时，对自身MHC/抗原肽分子亲和力较高的一群CD4+T细胞被“部分活化”，并获得其他一些特性，发育成为具有免疫抑制功能的CD4+CD25+Tr细胞，这种选择途径被称为“另类阴性选择”。Tr1与Th3是另外两类比较常见的调节性T细胞。Tr1的主要特征是：分泌高水平的IL-10，低水平的IL-2，中度水平的TGF-β、IFN和IL-5。Th3区别于Tr1主要在于其分泌高水平的TGF-β。需要指出的是,CD

4、25分子不能将CD4+CD25+Tr细胞与Tr1、Th3细胞区别开来。前者组成性表达CD25，后者在T细胞活化后也表达CD25，但CD4+CD25+Tr细胞是源于胸腺的一个独特的T细胞亚群，而Tr1、Th3细胞则是在外周生成的。多数情况下，Trl、Th3是通过抗原反复刺激诱导产生的。在IL-10存在的条件下，慢性激活CD4+T细胞可诱导Trl的产生,口服IL-4及MBP可诱导Th3的产生。　　2CD4+调节性T细胞的分子标记物　　CD4+CD25+Tr细胞表面表达多种分子标志，包括CD25(IL-2受体α链)、细胞毒T细胞相关抗原-4(CTLA-4)、肿瘤坏死因子受体家

5、族相关基因(GITR)和程序性死亡1(PD-1)等膜分子。然而这些细胞表面分子均非Tr的特征性标志，不能据以区分Tr与活化的T细胞。Hori等发现Foxp3(forkhead/iRNA对Tr抑制具有重要的调节作用。miR-155和miR-146a在鼠的Foxp3依赖的Tr上高表达，刺激后在效应性T细胞和骨髓细胞上暂时上调。miR-155和miR-146a抑制细胞因子信号转导抑制剂(SOCS)1的表达，他对STAT1具有关键的阴性调节作用。miR-146a主要是控制Tr调控Th1应答的能力[14]。研究发现Foxp3不仅表达在T细胞上，在胰腺癌细胞上也发现Foxp3的mR

6、NA和蛋白。在体内胰腺癌细胞是T细胞增殖的有效抑制剂。Foxp3表达的减少部分地逆转了胰腺癌细胞的抑制活性[15]。Moo-Young等人[16]把新鲜分离的CD4+CD25-效应性T细胞和胰腺癌细胞(Panc89,Colo357)共同培养，TCR诱导的扩增被抑制。但是目前还不知道这种抑制是由Foxp3+肿瘤细胞直接作用的，还是由于某些效应性T细胞转化成了Tr1或Th3间接作用的。也有报道[17]认为CDl27可以作为调节性T细胞的一个特异性标志，在CD25表达时，CDl27(IL-7受体的α链)可以区别Tr和活化T细胞。Tr应为CDl27低表达(CDl27low)，而

7、活化的效应T细胞为CDl27高表达(CDl27high)。Liu等[18]运用微点阵基因表达谱技术发现，CD4+CD25+细胞表面CD127表达下调，而大部分CD4+Foxp3+T细胞表面均为CD127低表达，且体外具有抑制活性。近来有研究[19，20]表明GARP或LRRC32可能是调节性T细胞的特异性活化标志。GARP是TCR反复刺激产生的一种Toll样受体。它被认为是人类CD4+CD25highFoxp3high调节功能的补充。调节性T细胞上si-RNA介导的GARP的下调导致了抑制能力的下降;而非调节性T细胞上的过分表达也能发挥类