达比加群酯的合成工艺的改进实验

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1、达比加群酯的合成工艺的改进实验　　达比加群酯（dabigatranetexilate），商品名为Pradaxa，是由德国勃林格殷格翰公司开发的具有多种特点的新型抗凝血药物，于2008年4月在德国和英国率先上市，2013年2月在中国上市。达比加群酯是达比加群的前体药物，在体内转化为有活性的达比加群，后者通过直接抑制凝血酶而发挥抗凝血效应。达比加群酯可用于膝关节和髋关节置换术后深静脉血栓栓塞预防、深静脉血栓栓塞治疗、心房颤动、冠脉事件的二级预防，具有固定剂量给药以及无需实验室监测等多项优势。随着研究的不断

2、进展，其临床应用的观察范围也会不断扩大。　　达比加群酯的合成方法已有多篇文献报道，其中3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯（2）的制备方法主要有以下3种：（1）向反应液中通入干燥氯化氢气体至饱和，成脒后，减压蒸馏继续通入氨气至饱和，柱色谱分离得到产物；（2）将通入氯化氢气体的操作改为直接滴加氯化氢乙醇溶液，成脒后，减压蒸馏再加入碳酸铵和乙醇继续反应，最后用氯化氢乙醇溶液酸化析晶得到产物；（3）先将化合物1与盐酸羟胺反应制

3、成羟基苯脒基，再由甲酸铵、Pd/C还原得到化合物2。上述方法中，通入气体的操作不便，且易造成污染，而方法（2）尽管使用了氯化氢乙醇溶液，但配制该溶液同样需要通入氯化氢气体的操作，且溶液浓度难以准确定量。　　此外，柱色谱分离的操作明显不利于工业化。　　本实验针对上述文献中的合成工艺进行了改进，使用乙酰氯与无水乙醇反应得到含有氯化氢和乙醇的溶液，该溶液在氯化锌催化下经改进后的Pinner反应使化合物1转化成脒，减压浓缩后加入氨水及乙醇反应，最后用盐酸酸化得到化合物2，再与氯甲酸正己酯反应得到达比加群酯。改

4、进后的方法克服了已有方法的缺陷，并提高了产品收率。　　达比加群酯的合成路线见图1。【1】　　　　1仪器与试剂　　BrukerAvance400MHz型核磁共振波谱仪（德国Bruker公司）；ax型质谱仪（美国Finnigan公司）；YRT3型熔点仪（天大天发科技有限公司）。　　3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯（1，质量分数99.75%），购自上海同昌生物医药科技有限公司；氯甲酸正己酯（质量分数99.30%），购自上海

5、同昌生物医药科技有限公司；其余试剂均为市售分析纯；所用试剂均无需处理。　　2方法与结果　　2.1氯化氢乙醇溶液的制备　　在烧瓶中加入无水乙醇（342.7mL，5.89mol），于0～10℃搅拌下缓慢滴加乙酰氯（240.4mL，3.40mol），加毕，继续于该温度下搅拌2h，得到含有醋酸乙酯的氯化氢乙醇溶液。　　2.23-[[[2-[[(4-乙氧基-碳-亚氨基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯（2）的制备室温（20～30℃）搅拌下向上述氯化氢乙醇溶

6、液中分批加入起始原料1（20.0g，41.4mmol）至固体完全溶解，随后于搅拌下分批加入无水氯化锌（2.31g，16.9mmol），加毕，继续于室温下搅拌约12h，减压蒸干溶剂，残留物即为化合物2的粗品，不经进一步处理直接进行下面的反应。　　2.33-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯盐酸盐　　（3）的制备向上述化合物2的粗品（19.1g）中加入无水乙醇260mL，搅拌均匀后加入浓氨水85mL，室温搅拌10h，减压蒸干溶

7、剂后加入醋酸乙酯和蒸馏水各200mL，搅拌均匀后加入1mol/LHCl溶液50mL，继续于室温搅拌4h，抽滤，干燥，得白色固体15.12g，收率73%（以化合物1计）（文献值[4]：65.3%）。ESI-MSm/z：500[M＋H]＋。　　1H-NMR（400MHz，DMSO-d6）δ：1.11（3H，t，J＝7.2Hz，CH3），2.66（2H，t，J＝7.2Hz，CH2），3.75（3H，s，NCH3），3.96（2H，q，J＝7.2Hz，NCH2），4.21（2H，t，J＝7.2Hz

8、，OCH2），4.63（2H，d，NCH2），6.87（2H，d，J＝8.5Hz，Ar-H），6.88（1H，m，Ar-H），7.09～7.15（1H，m，Py-H），7.15（1H，m，Py-H），7.36（1H，m，Ar-H），7.46（1H，m，Ar-H），7.51（1H，s，HCl），7.53（1H，m，Py-H），7.61（2H，d，J＝8.5Hz，Ar-H），8.36（1H，m，Py-H），8.38（2H，brs，NH），8.78（2H，br