应激导致卵巢功能下降发病机制的研究进展

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1、应激导致卵巢功能下降发病机制的研究进展高玲芸王文君复旦大学附属妇产科医院应激是导致现代女性卵巢功能下降的重要原因之一。应激反应在下丘脑、垂体和卵巢水平均能够对卵巢配子生成和留体激素合成功能产生损害。本文从下丘脑、垂体和卵巢3个方面对近儿年国内外有关应激导致卵巢功能低下的最新机制研究进行综述，着重介绍应激对卵巢局部产生的影响，并展望卵巢微环境内神经来源分子在应激对卵巢功能调控方面的作用。关键词：应激;卵巢功能低下;下丘脑-垂体-卵巢轴;kisspeptin;RFRP-3;现代社会充满了各种应激原，女性在社会中正承担着越来越多的责任及压力，机体常常处于应

2、激状态。临床研宄表明拥有过高感知觉压力的女性黄体生成素（LH）水平降低，卵泡刺激素（FSH）水平增高，血清雌二醇和黄体孕激素水平降低，不排卵周期增加m。低正性情感能够加速女性卵巢储备的消耗m,且慢性心理社会应激原是血清FSH水平的独立相关因素，慢性应激是卵巢储备下降的预测因素位1。应激导致的卵巢功能低下表现为卵巢产生具有生育能力的优势卵泡和合成阐体激素的功能异常。机体对应激原的反应主要通过下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）介导的肾上腺糖皮质激素（GC）释放和交感-肾上腺素系统启动应答机制，它们与调控女性生殖系统的下丘脑-垂体-卵巢轴（11P0轴）在多

3、个环节都存在着相互作用U1。近年来随着研宂的深入，应激在下丘脑、垂体，尤其是卵巢水平对卵巢功能的影响机制被进一步揭示，为临床改善应激导致的卵巢功能低下提供新的治疗思路，木文对这些最新进展作一综述。一、应激与下丘脑早期研宄表明肾上腺皮质释放激素（CKH）和GC可以抑制促性腺激素释放激素（GnRH）的分泌包1，GC可以抑制垂体LH和卵巢雌孕激素的分泌，但具体机制不明。近年来的研究发现下丘脑存在两个GnRH祌经元上游调节多肽，分别是kisspeptin和RFRP-3,它们可能在应激对11P0轴的影响屮起着重要作用。1.kisspeptin在应激对HPO轴调

4、控屮的作用：K丘脑GnRII神经元控制垂体L11和FSH的释放，激活下游卵巢颗粒细胞产生雌激素和孕激素，后者对下丘脑产生负反馈作用，但是GnRH神经元上并不存在留体激素受体，因此雌孕激素负反馈的机制尚不清楚。近年来发现哺乳动物括人）下丘脑弓状核和室旁核中的Kiss-1神经元能够分泌多肽类激素kisspeptin,它能够通过结合哺乳动物GnRH神经元上的G蛋白偶联受体54（GPR54），强有力地激活GnRII分泌，是哺乳动物GnRH上游调节中必不可少的激活因子M。对大鼠的免疫组化分析发现大鼠弓状核和室旁核kissp叩tin神经元均表达CRH受体和GC受

5、体［7］,提示成激产生的CRH和GC可以调控kisspeptin的分泌。在雄性小鼠体内证实不可预测慢性应激能够降低下丘脑kisspeptin信号的表达M皮质酮能够降低雌性小鼠Kiss-1神经元活动，扰乱动情周期，降低L11峰［9］，提示kisspeptin在介导应激扰乱下丘脑GnKH分泌活动中的重要作用。另外，在大鼠、小鼠、母羊和山羊的弓状核中发现Kiss-1神经元共表达神经激肽B(NeurokininB)和强啡肽(Dynorphin),这®祌经元被称为KNDy细胞虹，它们与GnRH神经元之间直接形成突触。多种哺乳动物研究发现皮质醇可能作用于KNDy

6、细胞发挥抑制kisspeptin分泌的作用［11］。并且绝大多数KNDy细胞表达雌激素受体u和孕激素受体，在人和多种实验动物体内实验中提示kisspeptin在传递雌孕激素对GnRH神经元的负反馈中起到关键作用2.促性腺激素抑制激素(GnIH/RFRP-3)在应激对HPO轴调控中的作用:GnIH是一个与kisspeptin作用相反的GnRH上游调节分子，最早在鸟类中发现的，已在多种动物屮证实其对下丘脑生殖功能有抑制作用IM。RFRP-3是哺乳动物体内的GnIH同类物，在大型哺乳动物［13］和人体［14］内可以抑制GnRH的合成和释放。RFRP-3神经

7、元胞体主耍位于下丘脑背内侧核，轴突投射到中央隆起和视前区GnRH祌经元和纤维集中的广泛区域［15］。在成年雄性大駁中已发现53%的下丘脑RFRP神经元共表达GC受体，慢性或急性束缚应激均导致下丘脑背内侧核屮RFRP表达増加，L11释放减少，垂体对GnRH反应性降低［16］。细胞实验发现RERP-3的合成依赖GC受体途径［17］。脑室内注射RFRP-3或应激均能够增加血浆促肾上腺皮质激素(ACTH)浓度，导致大鼠在旷场试验中出现焦虑相关行为IM。母羊皮质激素模拟应激实验中观察到RFRP神经元活动增加，RFRP直接作用于GnRH神经元胞体介导应激作用进一

8、步证实RFRP细胞参与应激导致的生殖功能下降过程。同时，RFRP-3似乎也是调节HPA轴的上游分子，Kim等