重链抗体及其基因工程单域抗体的研究和应用进展

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1、重链抗体及其基因工程单域抗体的研究和应用进展蔡家麟1王颖2潘欣1(通讯作者)(1上海第二军医大学200433；2上海交通大学基础医学院200025)【】近年来在骆驼和护士鲨等动物的体内发现了一种重链抗体。重链抗体和普通的抗体相比缺少轻链，仅有可变区，但依然保留了抗原结合能力。通过基因工程改造重链抗体形成的单域抗体不仅保留了分子量小、物理稳定性高、容易表达等特性优点，而且亲和力高、不易聚集，被广泛应用于科研和临床诊断。【关键词】重链抗体单域抗体骆驼科动物【】R392【】A【】2095-1752(2013)

2、13-0109-02ThenewresearchandapplicationprogressinheavychainantibodyanditsgeneticengineeringsingledomainantibodyCaiJialinlWangYing2PanXinl*1.SecondMilitaryMedicalUniversity,Shanghai200433,China;2.ShanghaiJiaoTongUniversitySchoolofMedicine,Shanghai200025[Ab

3、stract]Inrecentyears,researchersfoundunusualantibodiescomposedonlyofheavychainsfromcamelidsandsharks.Thesepeculiarheavychainantibodies(hcAbs)lacklightchainsbutstillremaindedicatedvariabledomainwiththeantigen-bindingsite.Recombinantsingle-domainantibodyis

4、thesmallestintactantigen-bindingfragmentderivedfromheavy-chainantibodies.TheadvantageousfeaturesofsingledomainantibodyreagentsderivedfromthesehcAbsincludetheirsmalldimension,highapparentstability,highexpression.Asexpectations,high-affinity,improvedsolubi

5、litywithoutanysignofaggregationsingle-domainantibodiescanbewidelyusedinbasicresearchandimproveddiagnosticfield.【Keywords]heavy-chainantibodysingle-domainantibodycamelid自1890年抗体被人们发现后，抗体技术己经历了一个多世纪的研究和发展，尤其是1975年诺W尔奖获得者Kohler和Milstein杂交瘤技术的发明，使多抗和单抗越来越多地应

6、用于临床治疗药物、临床诊断试剂和基础研究领域。单抗类药物的研发成本较高，一般在13亿左右，而传统小分子药物平均约9亿。但是单抗类药物临床试验成功率高、副作用小，平均通过率达30%左右，大大高于传统药物，同吋效果也更好，因此受到各大国际药企的追捧，纷纷投入巨额研发资金。从1986年第一个单抗类药物通过FDA的审查到2012年为止己有36个单抗类药物上市，此外还有25个单抗和5个融合抗体进入了临床3期的试验。具估计2011年单抗类药物的市值达到480亿美元，领跑所冇的生物类药物，到2012年估计将达到500

7、亿以上［1］。传统的单抗药物虽然有着上文提到的种种优势但是也存在着各种各样的缺陷和不足。首先，鼠源单抗在临床应用中会致患者体内产生人抗鼠抗体(humananti-mouseantibody,HA-MA),从而造成各种风险，需要进行必要的人源化(humanlize)［2］。其次，传统抗体分子量大，对肿瘤组织和血管屏障的穿透性差，尤难进入人类高发的实体瘤。此外，由于传统抗体分子较大，在哺乳动物细胞中表达量低，在原核细胞体系中容易出现聚集和无法糖基化等问题，从而使得成本较高，限制了其进一步的应用。为了解决这些

8、问题，人们利用基因工程技术对多抗和单抗进行改造。先后出现了鼠嵌合抗体、抗原结合片段(antigenbindingfragment,Fab)、单链抗体(single-chainvariablefragment，scFv)和微抗体(minibody)等不同形式的经过基因改造的工程抗体。总体而言其发展方向是小型化，分子量越来越低。小型化不仅有利于在不同表达系统中大量稳定表达，同吋也能获得更好的渗透性，到达预设的给药位置。1993年，人们发现骆驼体