抗体药物偶联(adc)新技术的研发 盲评版

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1、项目名称：抗体药物偶联(ADC)新技术的研发所属领域：生物医药所属类别：应用创新类正文（全文不超过5000字）一、项目立项依据1、项目背景及研究意义抗体是机体对外界抗原如细菌，病毒，毒素等刺激而产生的免疫球蛋白，与抗原结合而发挥治疗疾病的功能。抗体药物具有高特异性，高效性和安全可靠等特点,因而广泛用于疾病的诊断和治疗。抗体药物经历了第一代动物多价抗血清，第二代杂交瘤技术制备的单克隆抗体（monoclonalantibody，mAb）和第三代基因工程抗体三个阶段。基因工程抗体,主要是利用DNA重组技术对抗体结构进行改造，消除不利性状或增加新的生物学功能，或制备各种形式的重组抗体

2、。由于单抗药物靶向治疗，高效，低毒的特点，和化疗药物相比具有明显的优势，单抗与化疗药物联合用药给肿瘤患者带来显著生存受益，逐步的成为部分肿瘤领域一线治疗选择。1997年FDA批准嵌合抗体美罗华上市，用于非霍奇金氏淋巴瘤治疗。与它一起跻身10亿美元销售榜的还有次年上市的嵌合抗体英夫利昔单抗以及人源化抗体帕利珠单抗和曲妥珠单抗（Trastuzumab，商品名赫赛汀，用于乳腺癌治疗）。自此单抗产业进入高速发展期。2002年全球第一个全人源化的单抗阿达木单抗被FDA批准上市，成为最畅销的超级明星药物，2012年的销售额为92.6亿美元。2004年贝伐单抗上市，2008年销量达29亿美

3、元。可见，单抗药物的全人源化是发展趋势，降低对人体的异源刺激，提高安全性。将抗体与放射性同位素，毒素，化疗药物等细胞毒性物质偶联，即抗体-药物偶联物（antibody-drugconjugate，ADC），又称生物导弹，使小分子药物特异性靶向肿瘤组织,从而杀伤肿瘤细胞。ADC能改善小分子药物的代谢动力学，减少小分子药物在体内的非特异性分布和治疗剂量，降低毒副作用。ADC药物能够在第一时间将其杀死，或至少导致细胞周期停滞，从而为患者赢得生存时间，避免长期反复用药造成肿瘤细胞的药物耐受。2013年罗氏制药的T-DM1，将曲妥珠单抗与化疗药物Emtansine偶联，作为首个获批上市

4、的ADC药物，用于治疗HER2阳性晚期转移性乳腺癌。ADC药物从实验室走向临床是抗体药物发展的又一个新趋势。ADC由抗体，小分子药物和连接臂构成。抗体必须具有高度的靶向特异性，能有效诱导细胞内吞。小分子药物要求有很强的细胞毒性，高稳定性，如刺孢霉素、类美登素等。连接臂应在人体血液中高度稳定，进入细胞后解离释放小分子药物。影响ADC效果还包括抗体的连接位点，以及小分子药物与抗体的数量比。抗体上可以用于偶联小分子药物的基团有氨基，羧基，巯基，以及糖链，偶联方法为化学法和酶法。目前上市的ADC采用常规的偶联方法导致抗体-小分子药物偶联位点非特异,偶联数目比和产品质量不均一，影响AD

5、C的治疗效果。因此未来ADC的研发集中在筛选更为有效的细胞毒性小分子和改进连接技术，增强ADC治疗效果。Bryostatins是从海洋动物苔藓虫中提取出的20多种大环内酯的总称，具有显著的抗癌抗炎等药理活性。最早被发现的Bryostatin1，能够结合并激活PKC，促进细胞凋亡，具有抑癌功能。Bryostatin1已经用于治疗中风，糖尿病，阿尔茨海默症和转移性结直肠癌（phase2）的临床试验。Bryostatins成员具有相同或相似的大环核心结构，其中以Bryostatin19效果最佳，但也最难获得，而Bryostatin1,4和5等效果较好，且产量较多。Bryostati

6、ns可以作为很有潜力的ADC的候选药物。乳腺癌是危害妇女健康的主要恶性肿瘤，我国乳腺癌发病率呈逐年上升趋势，增长速度高出高发国家1～2个百分点，每年新增病例约25万。目前，市场上的曲妥珠单抗可以显著提高占乳腺癌患者20%的HER2阳性患者的存活率。有研究报道指出，曲妥珠单抗对部分HER2阴性乳腺癌患者仍然有效，因为其能杀伤肿瘤组织中表达HER2的少量肿瘤干细胞。申请人课题组已经克隆全人源化HER2单抗基因,计划制备HER2单抗ADCs，并建立乳腺癌模型验证这些ADCs的治疗效果。实验采用的小分子药物既包括传统的阿霉素（Doxorubicin，DOX）和紫杉醇（Paclitax

7、el，PTX），也包括新型海洋抗癌化合物Bryostatins。在ADC偶联方面，探索新的定点定量偶联方法，采用点击化学，实现抗体-小分子或荧光标签的模块化偶联，可应用于治疗和示踪检测。2、应用前景及市场分析：市场趋势预测和市场机会，市场规模、市场结构与划分、目标市场、产品所处市场发展阶段（空白/新开发/高成长/成熟/饱和）、品牌状况乳腺癌在中国是女性发病率第一的恶性肿瘤，我国每年大约新增乳腺癌患者约25万。目前，紫杉醇系列细胞抑制剂类药物、抗代谢类药物、内分泌抗激素治疗药物、芳香酶抑制剂和黄体生成激素