铁螯合剂对脑出血后脑损伤保护作用的研究进展

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1、铁螯合剂对脑出血后脑损伤保护作用的研宄进展邓楠1杨光伟2（综述）李小刚3（审校）（1泸州医学院<神经病学研究生>646000）（2泸州医学院附属中医医院祌经外科646000；3泸州医学院祌经内科646000）铁离子参与脑出血（ICH）后脑损伤，其机制包括脑水肿、氧化损伤及细胞调亡等，铁螯合剂通过螯合铁作用清除脑内超载铁离子、自由基，减少氧活性物质（ROS）及炎症介质，抑制小胶质细胞过度活化从而促进损伤脑组织的神经功能恢复，保护脑组织。【关键词】铁离子铁螯合剂炎症介质过氧化损伤R965A2095-1752（2012）36-0083-02脑出血后，由于红

2、细胞破裂及血脑屏障的破坏铁离子在血肿周围病理性聚集，并广泛参与脑水肿的形成、脑细胞的过氧化损伤及迟发性神经元变形。1.铁离子参与脑出血后脑损伤1.1铁离子的分布与代谢人体内的铁离子以含铁血红蛋白、铁蛋白或转铁蛋白结合的形式存在于血液当及各组织中。生理情况下的铁离子通过三种途径透过血脑屏障进入脑内参与脑内正常功能代谢［1］，包括参与三羧酸循环，祌经递质及DNA合成，参与髓鞘合成。1.2脑出血后铁离子在脑内聚集王改青等［2】通过观察实验性脑出血大鼠不同时间段铁沉积及血红素加氧酶-1（HO-1）的表达，发现铁染色颗粒与HO-lmRNA的表达、HO-1免疫阳性细胞呈显著

3、正相关［3］。正常情况下HO-1存在于外周组织中［4］，当脑出血后HO-1的表达上调，作为血红蛋白降解的关键酶在脑出血后将血红蛋白降解为铁离子,胆红素和CO。另一方面，脑出血后，血脑屛障破坏［5］，转铁蛋白透过血脑屏障进入脑内，二者作用下使得铁离子病理性聚集。1.3铁离子参与迟发性脑水肿氯化铁能模拟出血后脑水肿的形成，这表明铁离子与脑水肿密切相关［6】。实验证实亚铁或正铁离子均能诱发脑水肿形成，且亚铁的这种作用更为明显［7】。脑内铁主要以铁蛋白形式存在，在脑出血后血肿内人量红细胞破裂，而红细胞寿命为72小时左右，含铁血红蛋白释放，最终降解为铁离子参与迟发性脑水肿

4、的形成。正因如此,有人研究表明在发病早期二者之间并无直线相关关系，而在脑出血发病第三天开始，其血清铁蛋白水平则与脑水肿的量呈直线相关关系［8】。1.4DNA的氧化损伤及迟发性神经元变性脑出血吋血肿周围铁离子含量升高并出现出现人量PANT阳性（DNA单链损伤）细胞，同吋伴随SOD活性的显著性下降［19】。铁超载使得SOD活性下降，大量自由基形成，DNA单链氧化损伤，脑损害形成。在脑内局部注射铁离子则进一步加剧这种DNA的损伤［10］,且这种损害伴随着小胶质细胞的激活将持续十四天以上［11］,这进一步证明了DNA损伤的存在及迟发性神经元变性。1.铁螯合剂对实验性大鼠

5、脑出血具有脑保护作用2.1铁螯合剂临床运用及种类铁螯合剂是治疗铁超载的有效药物，通常临床用于血液系统疾病或长期输血造成的铁负荷，也奋应用于骨质疏松，脑的代谢性或退行性疾病的实验研究。目前临床使用的铁螯合剂包括去铁胺，去铁酮，去铁司若，地拉罗司，此外，米诺环素，迷迭香酸等亦有螯合铁的作用。2.2铁螯合剂能清除脑内铁离子铁螯合剂对铁离子冇极高的特异性亲和力，能冇效的结合细胞内外的亚铁离子，三价铁离子或转铁蛋白，形成铁离子复合物并促进其排泄，减轻铁离子在组织中的病理性沉积和铁超载。同吋，铁螯合剂能透过血脑屏障进入脑内清除铁离子，还能直接清除自由基，减轻脑出血后铁超载引

6、起的继发性脑损害2.3动物实验证实铁螯合剂对实验性大鼠脑出血具奋脑保护作用虽然铁螯合剂对脑的保护作用并未用于临床，但动物实验早己证实铁螯合剂在用于大駁脑出血后能改善神经功能损伤，减轻出血后脑水肿，抑制脑内ROS（活性氧物质），清除自由基，减轻细胞凋亡及DNA损伤，在出血后期可减轻毒素沉积，抑制迟发性神经元变性。作为一种水溶性铁螯合剂，去铁胺可与高价铁离子迅速结合为性质稳定的螯合物铁草胺，在脑出血动物模型中，给予去铁胺干预脑出血组大鼠的神经功能评分得到明显改善，脑水肿程度减轻，其结果具有统计学意义［12】。此外，在动物实验中去铁胺的应用可减轻脑室出血后慢性脑积水的

7、形成［13］,减少脑出血后血脑屏障的破坏及血肿周围细胞凋亡数目，抑制DNA损伤［14】。去铁胺的使用还可抑制炎症介质如肿瘤坏死因子（TNF-a），白细胞介素（IL）的聚集，减轻炎症细胞浸润［15］,减少神经元死亡，提高神经功能恢复能力［16］。1.铁螯合剂的脑保护作用机制3.1提高SOD活性，减少氧化损伤超氧化物岐化酶（SOD）是清除体内自由基的酶，其活性程度反应了机体清除自由基的能力。脑出血时过量铁离子取代Mn-SOD蛋白酶中的Mn离子，使得SOD活性下降。去铁敏通过络合作用减少局部铁离子浓度，提高SOD活性，减少自由基的生成，抑制DNA的损伤，从而达到保护脑

8、细胞的作用［12］。此外