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1、损伤保护作用机制的研究进展ok3iareperfusioninjury.IRI)指的是缺血后的再灌注不仅不能使组织器官功能恢复,反而加重组织器官的功能障碍和结构损伤。探索缺血再灌注损伤的特点、规律和发生机制,已成为当今医学的研究热点。以异氟醚为代表的挥发性吸入麻醉药对于许多器官的缺血再灌注损伤具有细胞水平的多脏器保护效应,其保护作用机制尚不完全清楚,但到现今为止国内外所进行的许多研究都充分地显示了该类药物具有明显的多脏器保护作用,现将其保护机制综述如下:1心肌保护作用机制1.1激活线粒体ATP敏感性钾通道(KATP)线粒体ATP敏感性钾离子通道(
2、KATP)普遍存在于心肌和冠脉血管,在保护心肌缺血再灌注损伤中起着重要作用。异氟醚可以通过作用于心肌细胞膜上的腺苷A1受体,激活ATP敏感性钾通道[1]。异氟醚也可以直接激活KATP通道,而不依赖于腺昔、蛋白激酶C、酪氨酸激酶、p38丝裂原活化蛋白激酶等[2]。KATP通道开放,K+外流,减弱细胞膜的去极化,缩短心肌动作电位时程((APD),从而降低电压门控通道Ca2+内流的持续时间,使Ca2+内流减少,增加Na+-Ca2+交换时间,使Ca2+外流增加,细胞内Ca2+下降,最终导致平滑肌舒张,冠脉血流量增加。异氟醚的心肌保护作用可以被选择性KAT
3、P通道抑止剂磺脲类药物所抑制[3]。1.2激活腺苷A1受体腺苷在心脏缺血再灌注损伤保护中起重要作用,能降低氧衍生的自由基形成,抑制白细胞粘附到血管内皮,刺激糖分解,改善缺血期间的能量平衡,抑制L型Ca2+通道的Ca2+内流,从而减轻心肌损害。此外,腺昔A1受体与心室肌及冠脉血管KATP通道相偶联,腺苷受体激活可使KATP通道开放[1]。用高选择性腺苷A1受体阻断剂DPCPX(一种黄嘌呤衍生物)能减弱异氟烷等吸入麻醉药的心脏保护效应,表明吸入麻醉药通过激活腺苷受体介导心脏保护作用[4]。1.3激活蛋白激酶C-ε蛋白激酶C(PKC)是细胞内一类重要的
4、激酶,能使有关蛋白磷酸化。PKC能通过降低通道对细胞内ATP的敏感性而激活,除腺昔受体外,还有其他很多心脏受体(如M、α、β等)的兴奋均可使PKC激活。PKC有很多同工酶,其中PKC-ε在异氟醚预处理保护心肌缺血再灌注损伤中发挥很重要的作用。PKC-ε有可能在受体与线粒体ATP敏感性钾通道(KATP)通道之间起桥梁作用,从而调节异氟醚与KATP通道的作用,使KATP通道开放,而PKC-δ的上述作用很弱[5]。PKC-ε、PKC-δ和SrcPTK(酪氨酸蛋白激酶)的活化可以间接调节异氟醚的预处理,而KATP通道的开放和活性氧蔟的产生则是它们作用的下
5、游靶点[6]。1.4减轻细胞Ca2+超载挥发性麻醉药具有阻断电压门控性Ca2+通道的作用,还可以刺激肌浆网对Ca2+的摄取。异氟醚等挥发性麻醉药可减少电压门控通道的Ca2+内流,降低胞质的Ca2+浓度。同时还抑制Na+-Ca2+交换,降低兴奋期Ca2+内流和内质网Ca2+释放。此外,异氟醚还通过前述的激活腺昔A1受体和KATP通道而降低细胞内Ca2+超载,产生心脏保护作用。1.5减少心肌再灌注期的自由基产生心肌再灌注期黄嘌呤氧化酶的形成增多,中性粒细胞被激活,通过吞噬细胞的呼吸爆发,氧耗量显着增加,线粒体内超氧化物歧化酶(SOD)减少和活性降低,
6、儿茶酚氨分泌增加,这些因素都使具有细胞毒性的氧自由基生成增加。大量的氧自由基可以导致脂质过氧化增强,引起细胞内Ca2+超载,引起DNA断裂和染色体畸变,促进蛋白质变性和酶活性降低,诱导炎症介质产生,导致心肌损害增加。异氟醚明显抑制再灌注后心肌SOD活力的下降,间接减轻了氧自由基对心肌组织的损害,从而进一步保护了线粒体的氧化磷酸化,减轻再灌注损伤。1.6增强NO的防御作用NO与活性氧中O2-快速反应生成过氧亚硝基(ONOO-)而灭活,而ONOO-进一步分解成羟自由基和NO2。在正常情况下内皮细胞产生NO大大超过O2-,结果NO呈现有利的生理作用,包
7、括抑制血小板聚集、抑制中性粒细胞与内皮黏附、血管舒张和抑制微血管通透性。但在缺血和再灌注后,由于O2-的过量产生和NO的生成受到抑制,从而的O2-形成超过NO,于是NO的许多防御作用丧失。异氟醚等挥发性全麻药诱导的药物预处理通过NO介导,并能增强NO的防御作用。在SmulTM等人的研究中,地氟醚诱导的预处理能显着降低缺血再灌注模型中兔的心肌梗死面积,并且这个保护效应效应能被选择性一氧化氮合酶(NOS)抑制剂L-亮氨酰-β-奈酰胺(L-NA)所阻断,因此,NO介导了地氟醚诱导的预处理作用[7]。同样,NO还参与了异氟醚的后处理(PCD)作用,依赖N
8、O的异氟醚的后处理显着降低了缺血再灌注模型中兔的心肌梗死面积[8]。1.7促进心肌ATP含量的恢复缺血再灌注时缺血心肌对氧的利用能力受限
