头孢呋辛脂引起老年肝损害的防治

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1、头孢呋辛脂引起老年肝损害的防治【】R657.3【】【】1007-8231(2010)05-015-03头孢呋辛脂属β-内酰胺类，在临床应用比较广泛，在无青霉素过敏史的患者中，过敏发病率为0.07%〜10%,休克发生率为0.004°/。〜0.04%［1］。药物性肝损害占我国急性肝损害病例的10%［2］，药物性肝根害(drug-inducedliverinjury,DILI)可分为中毒性(剂量依赖性，可预测)和对药物的特异体质导致(不可预测)两大类，而药物代谢在发病上与其任何一类均相关。近年，不伴变态反应症状的药物性肝损害呈增加趋势。头孢呋辛脂致过敏

2、反应或过敏性休克报道［3］较多，但致严重肝功能异常和肭汁淤积的中毒黄疽尚未见文献报告，结合木文U服头孢呋辛脂引起严重肝损害讨论分析如下。病历患者男性，73岁，因“牙痛”自服头孢呋辛脂(汕头金石制药总厂生产，批号为080202)0.5gtid三天出现全身疲乏无力，右上腹不迢，纳差，同时全身皮肤及巩膜出现发黄，大便呈白色，于2008年9月16日诊断为药物性肝损害入院治疗。肝功：ALT2530U/L,AST2237U/L,γ-GT453U/L,TBIL200.8mol/L,DBIL114.14mol/L,IBIL87.7umol/L。查体：T36.2

3、°C；P68次/分；R18次/分；Bpl50/80mmHg。神志清，全身皮肤黏膜黄染，结膜充血，巩膜黄染。肝脾肋下未触及，Murphy’s阴性。平素患高血压病、冠心病30年、糖尿病4年，长期服用波依定，倍他乐克、二甲双胍片治疗。经还原型谷胱甘肽、苦黄、水溶性维生素、乳果糖等药物治疗，肝功、黄疽指数均恢复正常，于2009年1月7日痊愈出院。1老年药物肝损害机制1.1药物代谢及代谢产物的作用目前研究认为，药物性肝损害的发生机制主要同药物代谢上起中心作用的细胞色素P450(CYP)相关。药物通过P450酶系经过氧化还原水解等第一相反应，转化为水溶性强

4、的产物易于排出体外。在生物转化的过程中由于酶活性的改变（升高或降低），产生过多的毒性代谢产物如亲电子基、自由基、氧自由基等［4】。它们与蛋白质、核酸和脂质等分子结合，干扰细胞代谢，破坏膜的完整性和膜的Ca-ATP酶系，使细胞内外环境Ca2+的稳态破坏，最终造成肝细胞死亡。药物对肝脏的直接毒性往往与给药剂量有关［5］。1.2免疫反应的损害机制药物或药物的活性代谢产物与内源性蛋白质共价结合成免疫复合物，从而引起机体的细胞免疫或体液免疫［6］。β-内酰胺类抗生素可通过特定的免疫机制诱导不良反应的发生，这类化合物，大都是杂环、低分子量的化合物，可与细胞膜

5、蛋白质、血浆蛋白等大分子共价结合成半抗原-载体复合物，诱导体液或特异性T细胞免疫反应［1】。免疫介导的肝损害可冇以下特点：①不可预测性；②仅发生在某些人或人群（特异体质）或有家族聚集现象;③与用药剂量和疗程无关；④在动物实验模型上常无法复制；⑤具奋免疫异常的指征；⑥可冇肝外组织器官损害的表现［7】。2药物性肝损害的影响因素2.1胆汁淤积胆汁淤积是药物性肝损害的常见表现之一，近年研究发现，药物影响胆汁分泌主要在以下环节：干扰胆汁的摄取，干扰胆汁酸的肝内转运，干扰毛细胆管的胆汁分泌，干扰毛细胆管的骨架结构。己发现多种肝胆管细胞的转运器参与了此作用，如在动物模型

6、及人肝细胞顶面表达的肝盐输出泵（Bsep）与药物转运及婴儿的胆汁淤积冇关；转运器基因的多态性可以增加药物性胆汁淤积的易感性，如多重药物抗性P-糖蛋白Mdr3/Mdr2是磯脂酰胆碱从小管膜内壁向外壁的转位酶，有助于磷脂排入胆汁，其基因突变可致胆管内皮损伤，引起胆汁淤积。常见药物如皮质类固醇、避孕药、5-氟脱氧尿嘧啶核苷等药物均可引起胆汁淤积性肝损害［8】，但本文头孢呋辛脂也可引起严重的全身黄染。2.2DNA的合成抑制除上述因素外药物还可作用于线粒体DNA抑制合成；存在HBV/HCV合并感染吋可引起肝脏免疫重构学说［9］药物引起肝损害除与本身药物毒性作用有关外

7、，也与特异体质的多因素易感性奋关，包括遗传因素、年龄、基础疾病、营养状况，多种药物之间的作用等。随着年龄的增加老年人肝脏生理代谢发生变化，机体代偿适应能力下降，对药物的耐受性减低，易发生药物的体内潴留引起肝毒性作用；在临床上对药物的敏感性较大，易发生药物性肝损伤；而饮食状态，如维生素和微量元素，参与机体蛋白酶的合成，影响机体的耐受性和药物在体内的正常代谢，如吸烟、饮酒、同吋服用其他药物、基础疾病等都可以影响药物的毒性或增强机体的易感性。3药物性肝损害的早期诊断目前尚无国际统一的药物性肝损害诊断标准，我国常用的诊断标准包括［4】：①用药1〜4周内出现肝损害（

8、如睾酮类、肾上腺皮质激素等除外）；②初发症状可有发热、皮疹、瘙痒等