干细胞移植治疗肝硬化的现状及展望

《干细胞移植治疗肝硬化的现状及展望》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在应用文档-天天文库。

1、干细胞移植治疗肝硬化的现状及展望黄朝刚刘保池（通讯作者）（上海市Sdt;复旦大学附属>公共卫生临床中心外科201508）【】肝硬化是严重威胁人类健康的疾病之一，目前对于肝硬化尚缺乏有效的治疗措施，对于终末期肝病，肝移植是最有效的根治方法，但由于种种条件的限制，如供肝的缺乏、手术创伤大、免疫排斥、昂贵的费用等阻碍了其在临床的广泛开展。干细胞移植治疗肝硬化正在成为一种损伤小、并发症少、疗效明显的治疗手段。木文就干细胞的生物学特性及其在治疗肝硬化方面的作用进行综述。【】R657.3+1【】A【】209

2、5-1752（2014）03-0048-031.引言肝硬化（livercirrhosis,LC｝是一种由多种病因引起的慢性肝病，以肝细胞广泛变性坏死，纤维组织弥漫性增生，再生结节形成导致肝小叶结构破坏和假小叶形成，使肝脏逐渐变形、变硬为特征的疾病。临床上有多系统受累，以肝功能损害和门脉高压为主要表现，晚期常出现上消化道出血、肝性脑病、感染等多种并发症。肝细胞移楨曾一度被认为是很有希望的疗法，但大量研究表明移植后的肝细胞在体内存活和增殖十分困难，临床实用价值不大［1］。原发病的治疗（如抗病毒治疗、戒酒、

3、纠正代谢或免疫功能紊乱等）虽是肝纤维化治疗的重要步骤，但并不能替代抗纤维化治疗，临床和实验研究均证实，许多肝脏疾病在病因去除后，相当一部分肝纤维化仍继续发展为肝硬化［2］。因此，寻求和探索一种新的肝硬化治疗技术成为了人们努力的方向。2000年，hd木学者Alison、Theise、Korbling等研究证实间充质干细胞（mesenchymalstemcells,MSCs）A有向肝实质细胞分化的潜能［3-5］。MSCs是一类只有自我增殖和多向分化潜能的多能干细胞。大量研究表明MSCs能向多种细胞分化，具

4、有强大的可塑性。在一定的微环境中MSCs可被诱导分化为肝细胞、成骨细胞、软骨细胞、脂肪细胞、骨骼肌细胞等［6-9］。己经在骨髓［10］、脐血［11］、脂肪［12］、皮肤［13］等许多组织中分离出了MSCs„且普遍认为骨髓是其最主要的来源。1.肝纤维化及肝硬化的损伤与修复机制正常情况下，肝脏的实质细胞和细胞外基质保持着动态平衡，并且实质细胞形成特定的空间结构一一正常的肝小叶结构，从而保证肝脏的各种生理功能。肝脏受损后，典型的修复过程包括两个方面：一方面是肝细胞再生，即新生的肝细胞替代受损、坏死的肝细胞发

5、挥作用。新生肝细胞来源包括［14］:(1＞成熟肝细胞，通过冇限的冇丝分裂补充肝细胞的数量，其增殖能力及修复作用冇限；(2)肝前体细胞(肝卵圆细胞、肝干细胞)，肝脏受损时可定向增殖分化为肝细胞或胆管上皮细胞参与肝脏修复，能起到一定的代偿修复作用，但肝内所含数量有限，在增殖分化能力上弱于多能干细胞；(3＞非肝源性多能干细胞，如骨髓干细胞、骨髓MSCs、脐血MSCs等，此类细胞具奋强大的增殖分化能力，在肝损害的微环境下可以增殖分化出较多的肝细胞，因此是理想的肝脏修复细胞来源［15］。另一方面则是纤维组织增生

6、，纤维结缔组织代替了肝正常的实质组织，肝星状细胞(hepaticstellatecell,HSC)是形成肝纤维化的最主要细胞，肝细胞受到各种损伤因子的作用释放各种炎症因子及细胞因子等，通过信号转导促进HSCs的激活、增殖及转化，合成大量的细胞外基质(extracellularmatrix,ECM),同吋合成和释放大量基质金属蛋白酶抑制因子(tissueinhibitorofmetalloproteinases,TIMPs),使间质胶原酶等蛋白酶活性降低,ECM降解减少，这些代偿尽管初期是奋益的，但若持

7、续进行，最终导致ECM过度积聚而发生肝纤维化乃至肝硬化［16】。因此，阻断或逆转肝纤维化发展进程及促进肝细胞再生是治疗的主要方面。1.干细胞移植为LC的治疗提供了新的手段3.1基础研究：干细胞作为一种具冇横向分化能力的多能干细胞，近年来大量研究表明在合适的培养条件下其在体内外均可以向肝细胞分化。2000年，日本学者Oh等［17］使用大鼠骨髓干细胞，加入不同浓度的HGF(干细胞生长因子)进行体外诱导培养之后检测到了鼠源性CK18、CK8、AFP等肝细胞特异性标志，发现了骨髓干细胞可以分化为肝样细胞；20

8、02年,Danet等［18］经过体外实验证实脐血干细胞也是可以向肝细胞分化的。为了证明骨髓细胞是否可用于修复肝损伤，2003年日本学者Terai［19］等建立了GFP(绿色荧光蛋白)/CCI4小鼠模型，在这个模型中，C57BL/6小鼠通过腹腔注射CCI4而诱导成肝硬化模型，从来自冋一品系的绿色荧光蛋白转基因小鼠(GFP-Tg小鼠，即C57BL6/Tgl4［act-EGFP］OsbYOl小鼠)上获取GFP+_BMC,GFP+_BMC通过尾静脉注入肝硬化小献