肠道在胆固醇逆转运中的作用

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1、肠道在胆固醇逆转运中的作用重庆医科大学邮政编码：400016众所周知，过量胆固醇在动脉内膜巨噬细胞上的积累导致了动脉粥样硬化，进而引起心血管疾病。而巨噬细胞胆固醇逆转运(m-RCT)则能逆转动脉粥样硬化。巨噬细胞中的胆固醇首先通过高密度脂蛋白(high-densitylipoprotein，HDL)转运至肝脏，随后被分泌到肭汁中，最终经肠道从粪便排出体外，此即为巨噬细胞的胆固醇逆转运过程。小肠在胆固醇逆转运过程中发挥了巨大作用:小肠上皮细胞能通过一系列转运蛋白调节胆固醇在肠腔内的吸收；肠道能生成HDL;肠道菌群的效应同样能调节肭固醇吸收。木综述描述了通过肠上皮细胞

2、的肭固醇转运的途径，并定义了肠道在胆固醇逆转运中的角色。研宄肠道的这些作用近年来备受关注，成为防治动脉粥样硬化研究的新方向。关键词:胆固醇逆转运；动脉粥样硬化：肠上皮细胞。在外周组织(ti括巨噬细胞)中，胆固醇运送到肝脏、小肠，最终由粪便排出的途径，被称为胆固醇逆转运(reversecholesteroltransport，RCT)。其中发生在动脉内膜上的巨噬细胞职固醇逆转运(Macrophage-specificreversecholesteroltransportm-RCT)最为重要，因为其与防治动脉粥样硬化息息相关。在动脉内膜上，过量的胆固醇通过低密度脂蛋白

3、(LowDensityLipoprotein,LDL)被巨噬细胞摄取，从而在细胞质脂滴上积累了大量肌固醇酉旨，形成巨噬泡沫细胞，动脉粥样硬化由此产生。而胆固醇酯水解成游离胆固醇后可通过ATP结合盒转运子(ATP-bindingcassettetransporter)从巨噬泡沫细胞转运到高密度脂蛋白，被肝脏摄取，最终到达小肠［1］。在这里，大约一半的肭固醇被小肠重吸收，其余随粪便排出体外，这就是m-RCT过程。可见小肠在m-RCT中扮演着重要角色，那么小肠是通过哪些途径影响m-RCT,进而影响动脉粥样硬化的呢？1.肠上皮细胞的胆固醇吸收肠腔内的胆固醇颗粒在转运蛋白作

4、用下穿过肠上皮细胞的刷状缘进入肠上皮细胞，继而进入小肠间质液体，流入血液，此即为肠上皮细胞的胆固醇吸收。此过程涉及到几种位于肠上皮细胞的胆固醇转运蛋白。在他们当中，位于肠上皮细胞膜顶部(靠近小肠腔一侧)的NPC1L1蛋白，则是苏中的关键。肠腔内的胆固醇通过NPC1L1及相关转运蛋內Flotillin-1和Flotillin-2作用在肠上皮细胞刷状缘吸收，继而内吞进入内质网，并通过脂肪酰转移酶2acetyl-CoAacetyltransferase2(ACAT2)酯化，接着胆固醇与其他脂类随载脂蛋白48(apoB-48)组成乳糜颗粒，并进入淋巴液。在以NPC1L1基

5、因敲除的小鼠进行的实验上，我们观察到胆固醇吸收是显著延缓的。［2］NPC1L1的基因表达受许多转录因子调控。在Caco-2细胞(注：Caco-2细胞模型是一种人克隆结肠腺癌细胞，结构和功能类似于分化的小肠上皮细胞)及小鼠小肠上，我们发现肝脏X受体α/β(LiverXReceptorα/βzLXRα/β)的激活能下调NPC1L1的表达。此外，过氧化物酶体增殖物激活受体α(peroxisomeproliferatorsactivatedreceptorα，PPARα)

6、和PPARδ的激活

7、口;J样能下调NPC1L1的表达，从而影响胆固醇吸收［3】。2.肠上皮细胞中胆固醇再次分泌至肠腔如上文所言，肠腔内胆固醇被肠上皮细胞吸收后，一部分经ACAT2、apoB-48作用生成了乳糜颗粒，流入淋巴液。但此外还奋两条脶固醇运输路径：一部分肠上皮细胞内胆固醇再次流入肠腔，随粪便排出体外；一部分胆固醇在ATP结合盒转运子A1(ABCA1)的作用下转运至HDL(将在第三部分讲到)。位于肠上皮细胞膜顶部的ATP结合盒转运子G5/G8(ABCG5/ABCG8)异质二聚体介导了由肠腔内转运至肠上皮细胞的胆固醇再次向肠腔的流出［4】。ABCG

8、5与ABCG8二者之一发生突变均可导致β-谷固醇血症，这些患者的血浆胆固醇水平是升高的。在过表达ABCG5/ABCG8的转基因小鼠上，胆固醇吸收减低［5］。这些都说明了ABCG5/ABCG8与胆固醇平衡相关。小肠腔和肠上皮细胞之间的胆固醇流入流出平衡主要就决定于NPC1L1介导的胆固醇流入及ABCG5/ABCG8介导的胆固醇流出。LXR是影响ABCG5/ABCG8基因表达的主要因素。一些研究表明LXR激动剂通过影响小肠ABCG5/ABCG8基因表达增强了m-RCT,从而起到抗动脉粥样硬化的作用［6］。1.小肠能合成HDL颗粒肝脏和小肠都能大量合成载脂蛋白

9、A-l(a