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第53卷第1期精细精细化工中间体化工中间体Vol.53第53No卷.12023年2月FINECHEMICALINTERMEDIATESFeb.2023医药及中间体4，4，4-三氟丁醇的合成1，21，21，2彭智敏，王刚，陈文胜（1.湖南有色郴州氟化学有限公司，湖南郴州423000；2.湖南省伴生萤石综合利用氟化工工程技术研究中心，湖南郴州423000）摘要：3-氯-1，1，1-三氟丙烷经格氏化反应制备得到三氟丙基氯化镁格氏试剂，再与多聚甲醛反应，酸化得到产品4，4，4-三氟丁醇。优化的反应条件为2.0mol3-氯-1，1，1-三氟丙烷、2.2mol镁屑、2.0mol多聚甲醛、3.27mol无水四氢呋喃，温度55℃。优化条件下，4，4，4-三氟丁醇收率42.6%。关键词：4，4，4-三氟丁醇；合成；工业化中图分类号：TQ213文献标志码：A文章编号：1009-9212（2023）01-0042-03DOI：10.19342/j.cnki.issn.1009-9212.2023.01.009Synthesisof4,4,4-Trifluorobutanol1,21,21,2PENGZhi-min,WANGGang,CHENWen-sheng(1.HunanNonferrousChenzhouFluorineChemistryCo.,Ltd.,Chenzhou423000,China;2.TechnologyResearchCenterofHunanProvinceforComprehensiveUtilizationofAssociatedFluoriteandFluorineChemicalEngineering,Chenzhou423000,China)Abstract：TrifluoropropylmagnesiumchlorideGrignardreagentwaspreparedfrom3-chloro-1,1,1-trifluoropro⁃panebyGrignardreaction,andthenreactedwithparaformaldehydetoobtaintheproduct4,4,4-trifluorobutanolbyacidification.Theoptimizedreactionconditionswere2.0mol3-chloro-1,1,1-trifluoropropane,2.2molmagnesiumchips,2.0molpolyformaldehyde,3.27molanhydroustetrahydrofuran,andthereactiontemperaturewas55℃.Undertheoptimizedconditions,theyieldof4,4,4-trifluorobutanolwas42.6%.Keywords：4,4,4-trifluorobutanol;synthesis;industrialization含氟药物因引入氟元素替代氢元素，使其在4，4，4-三氟丁醇的制备方法主要包括：1）以生物膜上的溶解性增强，促进其在生物体内的吸2-溴乙醇为原料，先将醇羟基保护，再制成格氏收与传递速度，进而生理作用发生变化，因此含试剂并与2，2，2-三氟乙基甲磺酸酯反应，最后脱［2］氟医药具有用量小、毒性低、药效高、代谢能力保护基得到4，4，4-三氟丁醇，总收率约40%。［1］强等一系列特点。随着含氟医药研究的不断深该方法使用三氟乙基甲磺酸酯等价格较昂贵的试入，含氟医药产品的应用范围持续扩大，含氟药剂，生产成本较高；2）以1，1，1-三氟-2，2，2-三物及其中间体的发展非常迅速，相关研究已成为氟乙烷为原料，先与乙烯在高压条件下加成反应，研究热点。4，4，4-三氟丁醇作为一种重要的含氟再在三氧化铬催化下脱氯化氢，再与乙酸钾缩合反［3］中间体，在医药、农药、液晶材料、半导体等领应，最后水解、高压氢化得到4，4，4-三氟丁醇，域应用广泛。总收率约10%。该方法涉及2步高压条件，总步作者简介：彭智敏（1989—），男，湖南衡阳人，工程师，硕士，研究方向：含氟精细化学品开发和氟化工生产技术研究（E-mail：pzm182@126.com）。收稿日期：2022-06-24
1第1期彭智敏，等：4，4，4-三氟丁醇的合成43数达到5步，工艺较复杂，不利于工业化；3）以器中，待上述反应液升温至50℃，控制系统温度4，4，4-三氟丁酸为原料在超低温环境下经氢化铝50~60℃，将多聚甲醛缓慢加入反应液中，约2h加［4］锂还原得到4，4，4-三氟丁醇。该方法总收率较入完毕，继续反应2h。高，但反应过程涉及-78℃超低温，并使用价格昂使用冰水浴将反应液控制于10℃以下，缓慢滴贵的三氟丁酸，不利于工业化生产；4）以2-羟入1L2mol/L稀盐酸，滴毕，继续搅拌反应30min，基-4，4，4-三氟丁酸乙酯为原料，先脱水再钯碳加静止分层，分出上层有机相，下层用二氯甲烷萃氢得到4，4，4-三氟丁酸乙酯，最后经四氢铝锂还取3次，每次100mL，合并有机相，使用无水硫酸［5］原得到4，4，4-三氟丁醇；5）以3-氯-1，1，1-三氟钠干燥，蒸干得粗品134.4g，收率52.5%。丙烷为原料，先经过格氏反应得到三氟丙基格氏1.3.3精制试剂，再与二氧化碳反应后水解得到三氟丁酸，最将上述粗品减压精馏，得到109.1g无色透明后制成三氟丁酸乙酯经氢化铝锂还原得到4，4，4-三液体4，4，4-三氟丁醇，纯度99.3%，总收率42.6%。［6］1氟丁醇，总收率约64%。本文在参考上述文献合HNMR（400MHz，CDCl3），δ：4.35（s，1H），2.90（t，J=成路线的基础上对工艺作了进一步优化，以3-5.2Hz，2H），1.39~1.49（m，2H），1.02~1.08（m，2H）。氯-1，1，1-三氟丙烷为原料，先制备成格氏试剂，2结果与讨论再与多聚甲醛反应，最后水解制备得到4，4，4-三氟丁醇。温度、物料比、溶剂用量对反应的影响如表1。由表1实验1~6可知，温度对反应起到决定性1实验步骤作用，温度低于50℃基本不反应，温度高于70℃1.1合成路线后反应过程十分剧烈导致实验过程喷料，实验失目标化合物合成路线如下。败，最终实验温度控制在55℃左右得到比较理想的实验结果；作为引发剂的溴乙烷的用量对反应收率无影响；由实验7~10可知，多聚甲醛用量对1.2仪器与试剂反应收率影响不大但对产品纯度有一定影响；由仪器：循环水式多用真空泵（郑州长城公司）、实验10~11可知，四氢呋喃用量对反应收率和产品GC-2014C气相色谱仪（日本岛津公司）、1260纯度均影响不大。最终得到优化实验条件：2.0molinfinityII高效液相色谱（美国安捷伦公司）、IKAHB3-氯-1，1，1-三氟丙烷、2.2mol镁屑、2.0mol多聚10旋转蒸发仪（德国IKA公司）、Bruker400MHz核甲醛、3.27mol无水四氢呋喃、温度55℃。磁共振谱仪（瑞士Bruker公司）。3结论试剂：3-氯-1，1，1-三氟丙烷（纯度>98%，上海秦巴化工公司）；其它试剂均为分析纯。1）以3-氯-1，1，1-三氟丙烷为原料，无水四1.3实验步骤氢呋喃为溶剂，与镁屑制备成格氏试剂，再与多1.3.1三氟丙基氯化镁的制备聚甲醛加成反应，最后酸化得到4，4，4-三氟丁将50.4g（2.1mol）镁屑投入三口瓶中，氮气保醇，优化反应条件后，总收率42.6%，产品纯度护下依次加入530mL无水四氢呋喃、2粒单质碘、99%以上。2.8g（25.0mmol）溴乙烷，30℃下搅拌反应至无色2）合成工艺创新性地使用多聚甲醛作为碳溶液后，控制体系温度35℃下逐渐滴入265.0g源，避免了其它合成方法使用的超低温、加压等（2.0mol）3-氯-1，1，1-三氟丙烷，约3.5h滴入完苛刻、不利于工业化的反应条件。毕，滴完后继续反应30min，备用。3）采用3-氯-1，1，1-三氟丙烷为原料，2步合1.3.24，4，4-三氟丁醇的制备成4，4，4-三氟丁醇，所采用原料均为廉价易得试称取60.0g（2.0mol）多聚甲醛置于固体加样剂，反应条件温和、步骤简短、操作简便。本文
244精细化工中间体第53卷表1温度、物料比、溶剂用量对反应的影响*Table1Effectoftemperature，materialratioandsolventdosageonthereaction*编号温度/℃n（TFCP）/moln（Mg）/moln（CHO）/moln（THF）/mol收率/%a纯度/%a2n1室温2.02.26.03.270—2402.02.26.03.270—3602.02.26.03.2754.682.44702.02.26.03.27剧烈反应—5502.02.26.03.2722.889.26552.02.26.03.2753.285.87552.02.16.03.2755.087.28552.02.14.03.2752.990.69552.02.13.03.2751.191.210552.02.12.03.2750.495.211552.02.12.01.6452.593.2注：TFCP指3-氯-1，1，1-三氟丙烷；Mg指镁屑；（CHO）指多聚甲醛；THF指四氢呋喃；上标a指分离后产品。2n在小试基础上进行了20L反应釜放大试验，同样trifluoro-methylatedorganiccompounds:WO,9628404[P].1996-09-19.获得了与小试一致的收率和产品质量，该工艺具[4]CAMPBELLJR,JAMESB.Processforpreparingpyrazolopy-有工业化应用前景。ridinecompounds:US,4563525[P].1986-01-07.[5]KARLRG,WOLFGANGK.Theinfluenceoftrifluoromethyl参考文献：groupsonthereactionsofaliphaticdiazoniumionsand[1]徐兆瑜.含氟医药及其中间体发展和展望[J].医药中间体及其carbocations[J].ChemischeBerichte,1986,119(7):2233-2248.化工原料,2004(3):7-13.[6]GILBERTG,RICHARDGM.Thesynthesisofw-trifluorostearic[2]高媛媛,胡明刚,杜渭松,等.一种4,4,4-三氟丁醇的合成方acidandw-trifluoro-noctadecylamine[J].JOC,1956,21:1342-法:中国,103265403[P].2013-05-03.1347.[3]VANDERPUYM.Novelintermediatesforthesynthesisof（上接第15页）[25]HALLENBACHW,SCHWARZHG,ILGK,etal.Substituted5574193A[P].1996-11-12.benzamidesfortreatingarthropodes:WO,2015067646A1[P].[30]大金工业株式会社.连续生产全氟烷基碘化物调聚物的方法:2015-05-14.中国,1535258A[P].2004-10-06.[26]吕亮,刘吉永,相君成,等.一种间二酰胺类化合物及其制备方[31]船越义郎,三木淳.多氟烷基乙基碘化物的制造方法:中国,法和应用:中国,108586279[P].2018-09-28.100431695C[P].2008-11-12.[27]CAOS,QIANXH,TANGXH,etal.Benzoylureacompounds[32]王维林.国内外含氟织物整理剂发展概况[J].有机氟工业,bearingheptafluoroisopropylandusesthereof:WO,1995(3):22-25,29.2009115040A1[P].2009-09-24.[33]NIMITZJS,LANKFORDLH.FluoroiodocarbonblendsasCFC[28]BLOCHLW.Preparationofhaloalkanes:GB,1218528A[P].andHalonreplacements:WO,9420588A1[P].1994-09-15.1971-01-06.[34]TAPSCOTTRE,SKAGGSSR,DIERDORFD.Perfluoroalkyl[29]KRESPANCG,PETROVVA,SMARTB.Initiatorsforiodidesandothernew-generationHalonreplacements[J].ACStelomerizationofpolyfluoroalkyliodideswithfluoroolefins:US,SymposiumSeries,1995,611:151-160.
