《2022_JSC_JST...替考拉宁治疗药物监测》解读_王润

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24广州医药2023年2月第54卷第2期《2022JSC/JSTDM临床实践指南:替考拉宁治疗药物监测》解读王润红河哈尼族彝族自治州中医医院(红河654399)【摘要】目的为临床合理使用替考拉宁以及更好地管理接受替考拉宁治疗的患者。方法从药学角度对2022年日本《2022JSC/JSTDM临床实践指南:替考拉宁治疗药物监测》(简称《指南》)涉及替考拉宁治疗的9个临床问题进行解读。结果《指南》指出药-时曲线下面积/最小抑菌浓度是替考拉宁的关键药动学/药效学参数。替考拉宁治疗药物监测(TDM)的目的是明确目标谷浓度(C),对于严重或复杂的耐甲氧西林金黄色葡萄min球菌(MRSA)感染,指南建议替考拉宁C为20~40mg/L。肾功能正常或轻度受损的非复杂性的MRSA感染,min目标C为15~30mg/L。严重和/或复杂性MRSA感染,如感染性心内膜炎和骨髓炎,替考拉宁C为20~40minminmg/L。结论《指南》针对不同病理状态下患者替考拉宁目标C的确定,为临床治疗中替考拉宁TDM、个体化min给药提供参考。【关键词】替考拉宁;治疗药物监测;耐甲氧西林金黄色葡萄球菌;指南解读;目标谷浓度DOI:10.3969/j.issn.1000-8535.2023.02.004InterpretationofClinicalpracticeguidelinesfortherapeuticdrugmonitoringofteicoplanin:aconsen-susreviewbytheJapaneseSocietyofChemotherapyandtheJapaneseSocietyofTherapeuticDrugMonitoringWANGRunHongheHaniandYiAutonomousPrefectureHospitalofTraditionalChineseMedicine,Honghe654399,China【Abstract】ObjectiveTomakerationaluseofteicoplaninandbettermanagementofpatientstreatedwithteicopla-nin.MethodsNineclinicalissuesrelatedtothetreatmentofteicoplanininClinicalpracticeguidelinesfortherapeuticdrugmonitoringofteicoplanin:aconsensusreviewbytheJapaneseSocietyofChemotherapyandtheJapaneseSocietyofTherapeuticDrugMonitoring(Japan,2022)wereinterpretedfromtheperspectiveofpharmacy.ResultsTheguidelinesindicatedthattheareaunderdrug-timecurve/minimuminhibitoryconcentrationwasthekeypharmacokinetic/pharmacodynamicparametersofteicoplanin.Thepurposeoftherapeuticdrugmonitoring(TDM)ofteicoplaninistospecifythetargettroughconcentration(C),whichguidelinesrecommendforsevereorcomplexmethicillin-resistantStaphylococcusaureus(MRSA)infectionismin20-40mg/L.ThetargetCforuncomplicatedMRSAinfectionwithnormalormildlyimpairedrenalfunctionis15-30mg/L.minForsevereand/orcomplexMRSAinfections,suchasinfectiveendocarditisandosteomyelitis,theCofteicoplaninwasmin20-40mg/L.ConclusionsTheguidelinesareaimedatthedeterminationoftargetCofteicoplanininpatientswithdiffer-minentpathologicalconditions,andprovidereferenceforindividualdrugadministrationandteicoplaninTDMinclinicaltreat-ment.【Keywords】teicoplanin;TDM;MRSA;guideinterpretation;Cmin替考拉宁是糖肽类抗生素,已被广泛用于治疗DrugMonitoring,JSTDM)共同发布了《2022JSC/包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-re-JSTDM临床实践指南:替考拉宁治疗药物监测》。sistantstaphylococcusaureus,MRSA)在内的革兰1指南概述阳性菌引起的感染,其与万古霉素比较疗效相当,耐药率低,发生不良事件的风险更低,肾毒性也显该指南根据2017年日本医疗信息分发处出版著降低。替考拉宁与血浆蛋白结合率高,半衰期长的方法手册制定,对循证推荐进行了系统性回顾、[1-2]达83~163小时,在给药剂量固定时,结合药物代Meta分析和临床研究,选择9个临床问题谢动力学参数,其实际血药浓度波动很大。为了更(clinicalquestions,CQs),为MRSA感染患者替考好地管理接受替考拉宁治疗的患者,日本化疗学会拉宁的目标谷浓度(troughconcentration,C)确min(JapaneseSocietyofChemotherapy,JSC)和日本治定给出建议。在思维分类中,推荐基于证据的确定疗药物监测学会(JapaneseSocietyofTherapeutic性(强推荐;中等推荐;条件性推荐;不推荐)

1http://www.gzyyzz.cn25[7-8]评估来支持这些建议。由于治疗药物监测(thera-行性。与谷浓度指导给药相比,AUC指导给药[9]peuticdrugmonitoring,TDM)的随机对照试验更可降低万古霉素治疗过程中引发的肾毒性。(randomizedcontrolledtrials,RCTs)较难实践,一虽然该方法可以作为一个前景预期,但目前还需进些推荐的内容也很难用上述术语来解释,因此,对一步临床研究来明确MIPD是否适用于替考拉宁。每个CQ的建议和证据级别进行分级在指导方式中2.2TDM监测人群采用了经过修改的思维分类(表1)。指南草案已2.2.1TDM的主要目的替考拉宁TDM应用于上传到JSC和JSTDM的主页,在2021年6月2日严重感染,急、慢性肾功能不全,肥胖或低体重,至7月2日期间获取外部公众意见,必要时进行修烧伤感染或低蛋白血症患者以及儿科患儿。对替考订。指南的日文版得到JSC和JSTDM委员会同意,拉宁应答不佳或有不良反应史的患者,也应进行并于2021年6月发表在《日本化疗杂志》上。每TDM以评估是否需要调整用药剂量。既往推荐达隔5年,JSC和JSTDM委员会将决定修订此指南的到临床疗效的C≥10mg/L,显著低于引起不良min必要性。反应的浓度(血小板减少症C≥40mg/L;肾毒min性C≥60mg/L)。指南认为对于接受标准剂量替min表1指南推荐等级和证据水平考拉宁的患者,常规TDM并不是必须的。实施证据等级定义TDM主要是为了明确谷浓度对临床疗效的影响,Ⅰ强推荐/强证据临床获益[10]而不是为了预防不良反应。Ⅱ一般推荐/中等证据2.2.2不同人群替考拉宁的目标C对于严重minⅢ-A专家推荐/但无有效证据或复杂的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-Ⅲ-B证据不足/不能给出建议resistantStaphylococcusaureus,MRSA)感染,指Ⅲ-C证据不足/不建议使用南建议替考拉宁目标Cmin为20~40mg/L。替考拉Ⅳ不推荐/证据证明无疗效宁为高蛋白结合率的抗菌药物,在低蛋白血症或烧伤的患者中较难达到有效谷浓度。儿科患者的PK值范围不同,个体间谷浓度也存在显著差异,因此2指南推荐意见的总结与解读需要根据患者个体情况来调整替考拉宁的目标谷浓2.1替考拉宁TDM的药动学/药效学参数度。药-时曲线下面积/最小抑菌浓度(areaunder2.3初始TDM的时机drug-timecurve/minimuminhibitoryconcentration,2.3.1确定替考拉宁目标谷浓度指南建议达到AUC/MIC)是替考拉宁的关键药动学/药效学稳态前第4天的谷浓度为目标谷浓度,并于第4天[3](pharmacokinetic/pharmacodynamic,PK/PD)参数。达到稳定状态之前进行TDM。替考拉宁半衰期长基于AUC制定的给药方案是最理想的,但由于许达83~163小时,需要较长时间才能达到稳态,如多医疗机构都没有AUC估算软件,所以在临床路果第3天进行TDM,每日2次给药连续2天的患者径中推荐谷浓度作为替代指标。即替考拉宁的Cmin应在给药18小时后进行采血,第4天的血药浓度[4]是AUC制定给药方案的替代。Matsumoto等研究可作为评估最初三天的负荷剂量。对于肾功能不全报道,在AUC/MIC≥900的患者中,替考拉宁治及严重感染、目标谷浓度超过20mg/mL的患者,[5]疗成功率为87%,Ramos-Martín等研究证明MIC应在初始TDM后7天内复查TDM(III-A)。在稳值为0.5mg/L的MRSA菌株,AUC/MIC值应为定状态下,14天的反复给药可获得93%的稳态浓610.4才能达到杀菌效果,且需要更高的暴露阈值度。才能抑制耐药菌的出现。模型引导精准用药2.3.2PK评估时机为了在剂量调整下尽快达到(model-informedprecisiondosing,MIPD)是一种比目标浓度,早期PK评估十分必要,指南建议在第较有前景的工具,可为个体化合理用药提供参考。4天达到稳定状态之前进行TDM,临床研究中普遍该方法为使用数学模型在特定的技术下预测个体化采用第4天的血药浓度作为替考拉宁的目标C。min剂量,有越来越多的研究使用MIPD软件简化TDM2.4非复杂性的MRSA感染目标Cmin[6]流程,以提高个体化给药的准确性。几个研究2.4.1不同肾功能患者替考拉宁的C肾功能min证明了将MIPD结合万古霉素TDM临床实践的可正常或轻度受损的非复杂性的MRSA感染,指南

226广州医药2023年2月第54卷第2期推荐替考拉宁治疗目标的谷浓度为15~30mg/L。10mg/kg,q12h,第2天10mg/kg,q12h,第3天与C<15mg/L的浓度相比,C15~30mg/L的10mg/kg,qd)。②最初3天予4次12mg/kg(第minmin替考拉宁谷浓度显著提高了治疗成功率。C15~1天12mg/kg,q12h,第2天12mg/kg,qd,第3min30mg/L不会增加肾毒性或肝毒性风险。因此,与天12mg/kg,qd),上述两个方案第4天均予6~Cmin<15mg/L相比,Cmin15~30mg/L更可提高临6.7mg/kg,qd维持剂量(Ⅱ)。(2)达到Cmin床治疗效果,对于非复杂性的MRSA感染患者也20~40mg/L方案:在最初3天内予5次替考拉宁没有增加发生不良反应的风险。12mg/kg(第1天12mg/kg,q12h,第2天2.4.2替考拉宁的C范围由于替考拉宁比万12mg/kg,q12h,第3天12mg/kg,qd)(Ⅱ),min古霉素耐受性好,治疗范围可逐渐增加到较高浓第4天予6~6.7mg/kg,qd维持剂量(Ⅲ-A)。不度。在英国一项长达13年的大型回顾性研究发管是否调整剂量,早期均应复查TDM以确保Cmin现,对于所有类型的感染,替考拉宁的C可从≥20mg/L。min14.5mg/L增加到21.8mg/L。日本的临床研究认2.6.2负荷剂量负荷剂量是指治疗开始时给予为,MRSA感染肺炎患者,替考拉宁C16.3mg/L高剂量药物以提高药物浓度,由于替考拉宁的半衰min可能比9.4mg/L的治疗成功率更高。指南认为肾期较长,在治疗过程中,为了达到有效浓度,早期功能不全患者替考拉宁谷浓度≥15mg/L是临床治2~3天的负荷剂量是必要的。如上述最初3天的疗成功的关键因素。替考拉宁Cmin15~30mg/L的12mg/kg替考拉宁方案,为达到指南推荐的Cmin≥肾功能不全患者中,肾毒性和肝毒性的发生率分别15mg/L或Cmin≥20mg/L。一旦达到最佳浓度,为13.1%和2.6%,与C<15mg/L的患者相比就可以开始较低的维持剂量方案。min差异不显著。2.6.3达到目标Cmin15~30mg/L的给药方案2.5难治性MRSA感染替考拉宁的C指南指出3次替考拉宁400mg,q12h的剂量,可min2.5.1难治性MRSA感染替考拉宁Cmin对于严达到Cmin10mg/L。400mg,q12h,给药5次,可重和/或复杂性MRSA感染,如感染性心内膜炎和达到Cmin10~15mg/L,给药5次600mg(≥80kg,骨髓炎,指南建议替考拉宁Cmin为20~40mg/L800mg)q12h后,68%的患者在第4天达到Cmin(III-A)。C≥20mg/L和C<20mg/L的患者,15~30mg/L。3天内采用4次600mg,q12h负荷minmin肾毒性和肝毒性的发生无显著性差异,也证实了目方案也可达到Cmin≥15mg/L。60%的患者在2天标谷浓度≥20mg/L的安全性。指南建议对于重症内接受4次12mg/kg,q12h剂量的治疗,达到了感染、感染性心内膜炎以及骨和关节感染、金葡菌Cmin15~30mg/L。3天内给药12mg/kg4次,第4[11]感染心内膜炎患者替考拉宁目标Cmin≥20mg/L。天的平均替考拉宁Cmin14.9±5.2mg/L。因此C≥20mg/L是替考拉宁治疗菌血症/复杂2.6.4达到目标谷浓度20~40mg/L的给药方案min性MRSA感染早期临床反应的独立有效因素。3次负荷剂量≥9mg/kg,q12h,可在10天内达到[12]2.5.2不同C不良反应发生率替考拉宁的不良替考拉宁C≥20mg/L。指南建议在早期使用minmin反应与Cmin相关,Cmin≥40mg/L时可出现血小板3至5次12mg/kg,q12h的替考拉宁以达到Cmin≥减少,C≥60mg/L时可发生肾毒性。在金黄色20mg/L。5次12mg/kg,q12h的负荷方案,可确min葡萄球菌感染性心内膜炎患者中,维持Cmin40~保在72小时内达到Cmin≥20mg/L,在3天内接受60mg/L的高负荷替考拉宁治疗方案可导致更高的5次剂量12mg/kg,q12h的患者中,75%的患者不良事件发生率,如血小板减少和发热。替考拉宁达到Cmin20mg/L。C<20mg/L和C20~40mg/L患者的肾毒性2.6.5维持剂量一旦使用适当的负荷剂量方案minmin发生率分别为7.2%和8.1%,肝毒性发生率分别在开始72小时内达到替考拉宁的有效谷浓度,目为3.0%和1.5%,组间差异无统计学意义。标浓度必须一直保持。指南建议6~6.7mg/kg,2.6替考拉宁给药方案优化qd可作为肾功能正常患者的维持剂量。必要时也2.6.1初始3天给药方案指南建议最初3天基需要根据患者自身情况通过增强负荷剂量方案使于实际体质量的负荷剂量方案和随后的维持剂量方Cmin20mg/L。案为:(1)达到替考拉宁C15~30mg/L方案:2.7优化肾功能不全患者替考拉宁给药方案min①在最初3天内给予5次10mg/kg(第1天2.7.1肾功能不全患者给药方案对于肾功能减

3http://www.gzyyzz.cn27退的患者,建议根据实际体重和估算肾小球滤过率白血症患者中替考拉宁的游离分数较高,这在ICU2[13][14](mL/min/1.73m)来调整剂量。采用初始三天负患者中较为常见。Yoshida等研究报道,血荷剂量,剂量应根据患者肾功能进行调整(Ⅱ)。清白蛋白浓度≤2.2mg/dL是危重患者替考拉宁血在后续替考拉宁维持剂量时应考虑到对肾功能的实谷浓度降低的显著危险因素。血清白蛋白浓度为<质性影响,通过TDM监测优化维持剂量。2.5mg/dL是降低谷浓度达标率的独立危险因素,2.7.2肾功能不全患者目标谷浓度无论患者的血清白蛋白浓度≥3.5、2.5~3.0和<2.0mg/dL时,肾功能如何,都不建议首次减少剂量。负荷剂量替考拉宁的谷浓度分别为25.7、21.6和16.2mg/L。后,对于肾功能不全患者应降低维持剂量。由于替即使低蛋白血症患者替考拉宁谷浓度降低,游离药考拉宁的半衰期非常长,2~3天的负荷剂量对所物的浓度也不会改变,而游离药物浓度是影响疗效有使用替考拉宁的患者都是必须的,以期更快地达和不良反应发生的主要因素。指南建议在血清白蛋到有效浓度。由于替考拉宁负荷给药时间较其他抗白浓度正常(3.4~3.6g/dL)的患者中,替考拉生素长,肾功能不全患者应考虑药物清除率的影宁C20mg/L,游离浓度估计为1.2~1.3mg/L。为min响。指南报道需要5次12mg/kgq12h的负荷剂了在中度低蛋白血症(2.4~2.6g/dL)和重度低量,才能使肌酐清除率(creatinineclearance,蛋白血症(1.4~1.6g/dL)患者中达到相应的游CL)为70mL/min的患者替考拉宁C≥20mg/L,离替考拉宁浓度,指南推荐替考拉宁血药浓度分别CRmin而对于CL为20~40mL/min的患者,每次剂量为15mg/L和10mg/L就足够了。CR可降至10mg/kg。肾功能正常和轻度肾功能不全2.9连续性静脉-静脉血液透析滤过(continuous的患者在最初3天接受6次400mg替考拉宁后,venovenoushaemodiafiltration,CVVHDF)患者达到可使C≥15mg/L。中度和重度肾功能不全的患目标C给药方案minmin者在3天内接受5次400mg替考拉宁可达到有效2.9.1CVVHDF患者达到目标C的推荐治疗方min目标谷浓度。在肾功能降低的患者中,采用减少负案初始3天内,第1天予替考拉宁负荷剂量荷剂量的方案可获得与肾功能正常患者相似水平的10mg/kg,q12h,第2天和第3天予10mg/kg,[15]谷浓度。指南建议肌酐清除率130mL/min的患者qd,可达到C15~30mg/L(Ⅲ-A)。第1天min增加5次剂量18mg/kg,q12h。对于负荷剂量后予替考拉宁12mg/kg,q12h,第2天和第3天予TDM初始达到目标谷浓度的患者,还应随访TDM12mg/kg,qd。可达到C20~40mg/L(Ⅲ-A)。min评估维持剂量。肾功能不全患者达到目标C后维接受CVVHDF的患者,可在最初3天内给予5剂min持剂量可根据CL调整,CL为40mL/min患者12mg/kg替考拉宁(Ⅲ-A),以后每天1次3~CRCR替考拉宁维持剂量给药4mg/kg,q24h和CL3.3mg/kg的维持剂量(Ⅲ-B)。CR20mL/min的患者2mg/kg,q24h给药,都可以维2.9.2根据CVVHDF血流量调整替考拉宁给药方持C20mg/L。案替考拉宁与血浆蛋白的高结合率被认为不可通min2.8低蛋白血症患者TDM建议过CVVHDF进行透析,但随后的分析显示CVVH-2.8.1低蛋白血症患者替考拉宁负荷剂量替考DF可清除一定数量的替考拉宁,因其可被聚甲基拉宁与血清白蛋白的结合率高,低蛋白血症患者由丙烯酸甲酯膜显著吸附。在3.5小时的透析过程于血清白蛋白减少导致游离型替考拉宁增多,使其中,使用高通量聚砜膜,平均有19.3%的替考拉在体内的分布和清除率增加,血药浓度降低宁被清除。指南建议对CVVHDF患者给予替考拉(Ⅱ)。虽然低蛋白血症患者替考拉宁的总浓度降宁负荷剂量800mg,第1天1次,第2、3天每日低,但游离药物的浓度保持不变,只有与血浆蛋白400mg,维持剂量每48~72h400mg。西方国家结合的替考拉宁浓度降低。因此,指南认为该类患接受CVVHDF血液流量35mL/kg/h(2445mL/h)者无需调整推荐负荷剂量方案(Ⅲ-C)。与无低蛋的危重症病人第1天予替考拉宁负荷剂量1200mg,白血症患者相比,低蛋白血症患者替考拉宁的目标qd,第2、3天400mg,qd,维持剂量为600~谷浓度可能更低,这取决于患者低蛋白血症的严重1800mg,qd,可达到C15~25mg/L。而日本min程度(Ⅲ-A)。CVVHDF的血流量设定为800mL/h,低于西方国2.8.2低蛋白血症患者替考拉宁的目标谷浓度家。在接受20mL/kg/hCVVHDF治疗的患者中,替考拉宁与血浆蛋白结合率>90%,因此,在低蛋最初3天使用高剂量替考拉宁方案(4剂10mg/kg)

428广州医药2023年2月第54卷第2期和增强方案(4剂12mg/kg)后使用相同的维持Fromtherapeuticdrugmonitoringtomodel-informedpre-剂量(每天1次,3.3mg/kg)。C≥15mg/L和cisiondosingforantibiotics[J].ClinPharmacolTher,min2021,109(4):928-941.C≥20mg/L的患者比例,高剂量方案分别为min[7]HEINERT,KEIZERRJ,vanSTEEGK,etal.Pro-50.0%和8.3%,强化方案分别为88.2%和spectivevalidationofamodel-informedprecisiondosing52.9%。在使用聚甲基丙烯酸甲酯膜进行连续肾脏toolforvancomycininintensivecarepatients[J].BrJ替代治疗的患者中,使用4剂12mg/kg,q12h的ClinPharmacol,2020,86(12):2497-2506.替考拉宁负荷剂量可使68.4%的患者在第3天达[8]ODAK,HASHIGUCHIY,KIMURAT,etal.Perform-到C15~30mg/L。anceofareaundertheconcentration-timecurveestimationsminofvancomycinwithlimitedsamplingbyanewlydeveloped3总结webapplication[J].PharmRes,2021,38(4):637-646.本次笔者通过解读《2022JSC/JSTDM临床实[9]TSUTSUURAM,MORIYAMAH,KOJIMAN,etal.践指南:替考拉宁治疗药物监测》,从9个临床问Themonitoringofvancomycin:asystematicreviewand题进行阐述,对肾功能正常、肾功能不全、低蛋白meta-analysesofareaundertheconcentration-timecurve-血症、难治性或复杂性MRSA感染、CVVHDF患guideddosingandtrough-guideddosing[J].BMCIn-者替考拉宁的治疗目标谷浓度给出详细建议,明确fectDis,2021,21(1):153.[10]KONTOUA,SARAFIDISK,BEGOUO,etal.Popula-达到替考拉宁目标C15~30mg/L和20~40mg/Lmintionpharmacokineticsofteicoplanininpretermandterm的给药剂量方案,目的在于为临床个体化使用替考neonates:isittimeforanewdosingregimen?[J].An-拉宁提供参考。timicrobAgentsChemother,2020,64(4):e01971-19.[11]LIH,GAOL,ZHOUL,etal.Optimalteicoplanin【参考文献】loadingregimentorapidlyachievetargettroughplasma[1]UEDAT,TAKESUEY,NAKAJIMAK,etal.Clinicalconcentrationincriticallyillpatients[J].BasicClinefficacyandsafetyinpatientstreatedwithteicoplaninwithPharmacolToxicol,2020,126(3):277-288.atargettroughconcentrationof20μg/mLusingaregi-[12]KIMS-H,KANGC-I,HUHK,etal.Evaluatingthemenof12mg/kgforfivedoseswithintheinitial3daysoptimaldoseofteicoplaninwiththerapeuticdrugmonito-[J].BMCPharmacolToxicol,2020,21(1):50.ring:nottoohighforadverseevent,nottoolowfortreat-[2]HANAIY,TAKAHASHIY,NIWAT,etal.Optimalmentefficacy[J].EurJClinMicrobiolInfectDis,troughconcentrationofteicoplaninforthetreatmentof2019,38(11):2113-2120.methicillin-resistantStaphylococcusaureusinfection:a[13]BYRNECJ,ROBERTSJA,MCWHINNEYB,etal.systematicreviewandmeta-analysis[J].JClinPharmVariabilityintroughtotalandunboundteicoplaninconcen-Ther,2021,46(3):622-632.trationsandachievementoftherapeuticdrugmonitoring[3]WATANABEE,MATSUMOTOK,IKAWAK,etal.targetsinadultpatientswithhematologicalmalignancyPharmacokinetic/pharmacodynamicevaluationofteicopla-[J].AntimicrobAgentsChemother,2017,61(6):ninagainstStaphylococcusaureusinamurinethighinfec-e02466-16.tionmodel[J].JGlobAntimicrobResist,2021[14]YOSHIDAT,YOSHIDAS,OKADAH,etal.Riskfac-(24):83-87.torsfordecreasedteicoplanintroughconcentrationsduring[4]MATSUMOTOK,WATANABEE,KANAZAWAN,etinitialdosingincriticallyillpatients[J].Pharmazie,al.Pharmacokinetic/pharmacodynamicanalysisofteico-2019,74(2):120-124.planininpatientswithMRSAinfections[J].ClinPhar-[15]LIMSK,LEESA,KIMC-W,etal.Highvariabilitymacol,2016(8):15-18.ofteicoplaninconcentrationinpatientswithcontinuous[5]RAMOS-MARTÍNV,JOHNSONA,MCENTEEL,etvenovenoushemodiafiltration[J].HemodialInt,2019,al.PharmacodynamicsofteicoplaninagainstMRSA23(1):69-76.[J].JAntimicrobChemother,2017,72(12):3382-(收稿日期:2022-02-19)3389.[6]WICHASG,MÄRTSONA-G,NIELSENEI,etal.