2021黄体支持医疗

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2021黄体支持医疗（全文）早在20世纪80年代初辅助生殖技术（assistedreproductivetechnique,ART）应用的前期,生殖内分泌研究者就已经认识到自然月经周期与取卵、促排卵周期之间的黄体功能存在差异,并进行了系列的基础研究。研究认为取卵周期中手术压カ所致的高泌乳素血症以及取卵手术对颗粒细胞的抽吸可造成黄体功能不全,且促排卵周期中高雌激素对黄体生成素（LH）的反馈作用使得LH的脉冲分泌受到抑制,导致进ー步的黄体功能不全,由此降低了胚胎的着床率,且导致了过高的流产率。虽然后期的研究排除了一过性压カ性高泌乳素血症的影响,但随着促排卵方案的多样化,黄体功能的改变越发复杂,特别在促性腺激素释放激素拮抗剂（GnRH-ant）应用后,其对垂体的降调节直接抑制了LH的脉冲分泌，黄体功能进ー步受损;此外,促排卵周期中取卵所获的颗粒细胞较之自然周期所获的颗粒细胞在类固醇激素的生成、LH受体的表达等方面均有下降，也是黄体功能不全的因素之一。黄体功能不全对ART临床结局的负性影响得到了临床实践的验证,对黄体功能不全进行支持治疗的必要性也逐步成为共识。2015年的Cochrane分析指出,与空白对照组比较，进行黄体支持可获得良好的妊娠结局。然而,不同促排卵方案之间,GnRH-ant种类、剂量、使用时间的不同所形成的抑制深度、时间均不一样,且所涉及的个体差异、卵巢反应周期差异等因素众多,由此所致的黄体功能不全情况变得更为复杂。自20世纪80年代初至今，针对不同促排卵方案所用的黄体支持研究非常多,绝大多数的黄体支持方案均获得了良

1好的妊娠结局。1辩证看待黄体支持的合理性黄体支持的积极作用已然得到肯定,但我们仍需以辩证的角度看待黄体支持的合理性。黄体支持合理性的首要标准是良好且稳定的临床结局,其次是患者的良好体验,前者是直接医疗效果,后者是便利性、副反应、经济负担的综合体现。众多的临床研究和荟萃分析显示,黄体支持所使用的药物类型、剂量、途径、起始时间、维持时间均存在巨大差异,但在绝大部分研究中,其临床结果差异不具有统计学意义。此外,2020年欧洲人类生殖与胚胎学学会（ESHRE）指南指出,相对于空白对照而言,黄体支持可获得良好的临床结局,但其所推荐的黄体支持方案众多,剂量、用药途径不尽一致。众多不同干预的临床研究结果趋同,从直观的逻辑来看,这其中肯定存在不合理之处,因为不同药物、剂量和用药途径所能达到的直接或间接的孕酮对内膜的作用应该不尽一致,如何解释其最终的临床结局反而趋于一致,可以猜想,在上述这么多黄体支持方案中,应该有部分超所需地"饱和覆盖"了促排卵过程中的黄体功能不全,其使用有存在过度的可能。更有研究指出,与众多临床试验所不同的是,真实世界数据中,黄体支持的个体灵活性更大,部分所使用的黄体支持更加"激进”,尽管其所获的临床结局也可达预期,但不能否认黄体支持的过度使用。就具体举例而言,有研究指出,黄体支持的开始时机和维持时间就存在巨大差异,取卵当天和取卵后3d内开始黄体支持的临床结局差异无统计学意义,黄体支持维持至妊娠7〜9周和1〇〜12周的临床结局差异也无统

2计学意义。如此而言,则黄体支持维持时间较长者有过度之虞;此外,有研究者将联合雌、孕激素与单纯孕激素的黄体支持比较,发现前者并未能提高临床妊娠率及活产率,由此也提示雌激素的添加在普通人群中的应用可能是过度的。凡此种种,不胜枚举。当然,常规的黄体支持在部分患者中也不排除存在相对不足的可能,特别是特定人群黄体功能的病理生理机制差异,常规的黄体支持未必能覆盖,例如在应用促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）作为扳机的早期研究中,部分常规的黄体支持可能未能达到良好的临床效果,存在相对不足的可能。此外,多囊卵巢综合征（PCOS）患者、复发性流产患者、卵巢低反应患者等人群是否需要特定黄体支持以获得最优临床结局,也需要更多的临床数据来证明。2黄体支持的不合理性是生殖内分泌基础与临床研究不足的具体体现ART经历了40余年的发展历程,进步巨大，体现在有更多的人群得到了治疗，具有更稳定的妊娠率以及更好的质控水平。然而,技术的进步更多地体现在临床实际应用的推进,而对于生殖内分泌的病理生理基础研究,某种程度而言是相对落后的,对于黄体功能的相关基础研究更是显得相对缺乏。黄体支持的唯恐不足、宁滥勿缺,其背后的底层逻辑在于对黄体功能,特别是对不同方案促排卵后以及取卵后的黄体功能生理机制认识的不足和不自信,由此造成对黄体支持的作用、时机、剂量的合理性认识不足,使用超剂量的黄体支持一方面可以掩盖对机制的认识不足,另一方面也讨好了患者的盲目需求。

3目前,对黄体功能的基础病理生理存在很多疑惑,包括以下几个重要方面:（1）不同垂体降调节、促排卵、扳机方案下的黄体功能差异:在ART早期的研究中,研究者对自然周期及取卵周期患者的黄体功能进行了详尽、系统的比较,内容包括血清学［雌激素、孕激素、LH、卵泡刺激素（FSH）血清浓度的线性改变］、内膜组织学、黄体期时间等方面的差异,也得出了两者之间上述比较内容存在差异的结论。然而，随着众多垂体降调节方案的出现、不同扳机药物的应用、促排卵理念的改变,对纷繁复杂的临床情况再进行类似的黄体功能的系统研究已经变得几乎不可能,很多时候只能通过对临床数据的回溯来粗浅地评估黄体功能情况。（2）血清孕酮水平作为黄体功能评估的参考意义及对预后的预测作用:孕酮水平是黄体功能最为直观的体现之ー,自然周期中，血清孕酮水平在黄体中期达峰值,一般为40-60nm。レL,其可满足自然周期胚胎种植对黄体功能的要求,但在促排卵周期中，高雌激素作用下的内膜或许需要更高水平孕酮以充分转化,在部分应用GnRH-a扳机的促排卵取卵周期中,即使在常规的黄体支持下,黄体中期孕酮水平虽然可达到自然周期的黄体中期水平,但其妊娠结局并不理想,考虑是孕酮水平的相对不足所致。后续的其他研究指出，促排卵取卵周期中黄体早期孕酮水平在60~100nmol/L,黄体中期孕酮水平在150〜250nmolハ可获得最优化的临床结局。这些数据ー方面提示在促排卵取卵周期中,对血清孕酮的要求比自然周期更高,过低的孕酮水平并不利于胚胎种植;另一方面提示了妊娠结局与孕酮水平并非正相关,而是存在ー个最优范围,过高的孕酮水平也

4不利于胚胎种植,过度的黄体支持可能适得其反。众所周知,孕酮是内膜种植窗口开启和关闭的重要因素,然而,至今仍有一个重要的疑问未能解开,就是内膜种植窗口的开启和关闭是孕激素作用时间依赖还是浓度依赖?或者两者兼而有之?当然,考虑过高孕酮水平对种植的负性作用可能是因为提前关闭了胚胎种植窗口,为此,种植窗ロ可能是部分依赖于孕酮浓度的,•而借鉴于冻融胚胎移植的内膜准备来看,种植窗口需要严格依据孕酮转化时间而定,可见内膜种植窗口对孕酮是有时间依赖的。由此可见,种植窗口对孕酮的反应是时间依赖和浓度依赖下的综合作用,但目前尚无相关研究可以明晰这些关系,为此,难以量化黄体功能支持以契合这个综合作用来获得最优化的临床结局。综上所述,我们对ART应用中黄体功能的基础及临床研究是不足的,立于此基础上,对黄体支持应用的不合理性就在所难免了。3恰当“黄体支持用药的探索道路:黄体支持的标准化与个体化尽管对黄体支持的研究伴随着ART的整个发展历程经历了40余年的时间,但时至今日,临床研究者对黄体支持的药物类型、剂量、用药途径、起始时间、维持时间等内容仍有争议,无法形成共识,谋求标准化的黄体支持是很多研究者的目标,这样可以更高效地应用于大范围的人群;此外,区别于统ー标准化的要求,很多研究者也一直谋求个体化的黄体支持,以尽量优化特定人群的临床结局。然而,在临床研究中,对严格标准的入组人群进行干预,所获得的结论反用于非标准化人群,这是标准化对个体差异的无区别应用;相反,在真实世界实践中,很多所谓的个体化黄体支持只是缺乏证据下的个人经验总结,其往往是过度或者不足的。追求标准化和个体化的黄体支持并非

5泛泛的口号,两者并不矛盾,前者确立最大人群的最大获益方案,后者针对特定人群进行优化。区别于黄体支持现状的混乱状态,恰当的黄体支持应该是建立在对黄体功能调节机制清楚认识下的标准化与个体化结合的主动操作,而非盲目不自信的被动"饱和覆盖”。为此,一方面需要加深对不同促排卵方案下黄体功能调节机制的研究,明晰孕酮水平、内膜转化与种植窗之间的关系,甚至更进ー步了解其间的转录水平、蛋白表达与功能表达的原理;另一方面加强临床研究,重点进行相关临床随机对照研究和真实世界数据的研究,前者获得标准化的临床数据,后者获得真实世界标签的个体化数据。唯此,方有可能真正实现恰当的黄体支持,避免过度或者不足。