橄咬物哮舂志2019年12月第39卷第6期JOURNALOFMICROBIOLOGYDec.2019Vol.39No.6109c-di-AMP—细菌中第二信使的研究进展金华第，马春骥2,韩杨=罗海霞1,2，李敏-2*,*郝秀静-2*(1.宁夏大学西部特色生物资源保护与利用教育部重点实验室，宁夏银川750021；2,宁夏大学生命科学学院，宁夏银川750021)摘要环二腺昔酸(cyclicdiadenylatemonophosphate,c-di-AMP)是新发现的在细菌中广泛存在的一类重要的第二信使e-di-AMP不仅与细菌的生长、细胞壁的代谢平衡、生物被膜的形成等密切相关，还在真核宿主细胞抗感染的固有免疫中发挥重要作用.主要从c-di-AMP的合成酶与降解酶,c-di-AMP在病原菌中的结合蛋白以及c-di-AMP与宿主细胞互作过程中的相关受体蛋白等几方面进行综述关键词环二腺昔酸(c-di-AMP):固有免疫；结合蛋白；受体蛋白中图分类号Q939.1文献标识码A文章编号1005-7021(2019)06-0109-08doi：l0.3969/j.issn.1005-7021.2019.06.015AdvancesinSecondMessengerc-di-AMPinBacteriaJINHua1'2,MAChun-ji1'2,HANYang1'2,LUOHai-xia12,LIMin12,HAOXiu-jing1'2(1.KeyLab.ofMinist.ofEduc.farConserv.&ofSp.Bio-Res.inIF.China2.Coll,ofLifeSci.,NingxiaUni.,Yinchutin750021)AbstractCyclicdiadenylatemonophosphate(e-di-AMP)isanewlydiscoveredimportantcategoryofsecondmessengerwidelyfoundinbacteria.Theyarecloselyrelatednotonlytothegrowthofbacteria,themetabolicbalanceofcellwalls,andtheformationofbiofilni,butitalsoplaysanimportantroleintheinnateiminunityofeukaryotichostcellsagainstinfection.Thisreviewfocusesonc-di-AMPsynthaseanddegradingenzymes,bindingproteinofc-di-AMPinpathogens,andrelatedreceptorsofc-di-Ampininteractionwithhostcells.Keywordscyclicdiadenylatemonophosphate(c-di-AMP)；innateimmunity;bindingprotein；receptorprotein环二腺昔酸(cyclicdiadenylatemonophos-的条件下不能生长,(0c-di-AMP的过多积累影响Phate,c-di-AMP)是在细菌中新发现的广泛存在的细菌的生长，因此c-di-AMP也被认为是…种毒一类重要的第二信使。目前在枯草芽胞杆菌、金素⑻。此外,e-di-AMP在宿主细胞与病原菌互作黄色葡萄球菌、肺炎链球菌以及单核细胞增生李过程中激活固有免疫方面也发挥着重要作用。斯特菌等Z常见的致病菌中都检测到了c-di-1c-di-AMP的合成与降解AMP。近年来,c-di-AMP在细菌中的功能渐渐明朗，它参与细菌的生长、生物被膜的形成、细胞壁c-di-AMP在细菌中的代谢受c-di-AMP合成的代谢平衡、脂肪酸的合成、钾离子转运等生命过酶(也称为二腺昔酸环化酶)和降解酶(磷酸二酯程,同时与DNA的完整性以及细菌的致病毒力酶)的精密调控。目前认为c-di-AMP是由两分子等方面也相关。然而,厚壁菌在缺乏c-di-AMP的ATP或者两分子的ADP经环化酶(diadeny基金项目：国家自然科学基金项目(31460039)；宁夏回族自治区重点研发计划项目(东西部合作)(2017BN04)；宁夏回族自治区科技支撑计划项目2013ZYN220(4130397)；宁夏高等学校一流学科建设(生物学)资助项目(NXYLXK2017B05)庁夏大学研究生创新项目(G1P2019065)作者简介：金华女，硕士研究生匚主要从事微生物与基因工程方面的研究E-mail：809966543@qq.com*通讯作者李敏女，教授，博士生导师主要从事微生物与基因工程研究E-mail:limingfm@126.com郝秀静，女，副教授主要从事微生物与基因工程研究E-mail:haoxiujing©126.com收稿日期:2019-06-14
1110微生物学杂志39卷latecyclase,DAC)作用后形成一种环状分子，可被线性分子pApA或者两分子的AMP,如图1磷酸二酯酶(phosphodiesterase,PDE)分解为一个所示。Wc-di-AMP\H,图1c-di-AMP的合成与分解⑼Fig.1Synthesisanddegradationofc-di-AMP^)1.1c-di-AMP的合成酶斯特菌等多种细菌中发现的具有DAC结构域的枯草芽胞杆菌的DisA是发现的第一个c-di-一种c-di-AMP环化酶[15-'6],CdaA已被证明参与AMP合成酶，它含有具有催化活性的DAC结构维持细胞壁稳态以及控制钾离子通道的作域，在许多细菌和古细菌中均发现了含有DAC结用⑴"叩。在金黄色葡萄球菌中，发现DacA的构域的蛋白质，该类蛋白的DAC结构域中均存在活性受磷酸葡糖胺变位酶g/mM基因的控制，RHR(Arg-His-Arg)和DGA(Asp-Gly-Ala)两个氨GlmM可抑制DacA合成c-di-AMP,而GlmM自身基酸保守基序nwilo目前含有DAC结构域的蛋的活性不受DacA的影响[,9-20]oCdaS仅在产生白质主要有DisA.CdaS.CdaM和CdaA[l2：四种类胞子的芽胞杆菌属和梭菌属中发现，并且只在胞型。CdaA和CdaS的氨基酸同源性较高，达到子萌发期间表达⑵]。CdaM是首次在肺炎支原体40%,而DisA与CdaA和CdaS的同源性仅为中被发现的具有DAC结构域的c-di-AMP环化19%[12-',]0大多数细菌中只含有一种类型的酶，并且与枯草芽胞杆菌中的CdaS的DAC结构DAC结构域，但是在梭菌属中含有CdaA和DisA域相近，在对肺炎支原体CdaM的缺失突变体进两种类型的DAC结构域，在枯草芽胞杆菌中含有行筛选时，未得到相应的突变体，说明c-di-AMPDisA,CdaA和CdaS三种类型的DAC结构域’对肺炎支原体的存活至关重要⑺]。目前，关于c-di-AMP合成酶催化合成c-di-本课题组在绵羊肺炎支原体Y98株中首次AMP的机制研究较多的是枯草芽胞杆菌中的Di-发现了c-di-AMP,经生物信息学分析与异源表sA[l4]0研究发现DisA在胞子的形成中还是调节达，初步确定了绵羊肺炎支原体中合成c-di-DNA修复机制的一种重要关卡蛋白。在枯草芽AMP的酶DisaM。该酶共有203个氨基酸，含有胞杆菌中DisA与一种DNA修复蛋白RadA共同一个DAC结构域，蛋白大小为18Id),与其他细编码操纵子，DisA通过扫描DNA并检测到损伤菌的c-di-AMP合成酶不同的是，它只含有一个的DNA后，发出终止胞子形成信号，DisA与Ra-跨膜结构域。该蛋白虽然也含有保守的RHRclA修复DNA损伤后，重新启动胞子形成途(Arg-His-Arg)和DGA(Asp-Gly-Ala)基序,但径〔0。CdaA(也称为DacA)是在金黄色葡萄球是整体序列与已报道的e-di-AMP合成酶序列同菌、肺炎链球菌、化脓隐秘杆菌和单核细胞增生李源性很低。
26期金华等:c-di-AMP—细菌中第二信使的研究进展1111.2c-di-AMP的降解酶域，一个高度异化的GGDEF结构域，一个DHHc-di-AMP的降解酶（磷酸二酯酶,PDE）最早结构域以及DHH伴随结构域DHHA1结构域（如是在枯草芽胞杆菌中发现的，随后在金黄色葡萄图2所示）。GdpP中的DHH/DHHA1结构域将球菌、单核细胞增生李斯特菌和链球菌中也发现c-di-AMP水解成pApA聞。GdpP中的PAS结构TPDE⑵］。PDE水解c-di-AMP,生成线性的磷酸域还可与血红素结合，血红素抑制其磷酸酯酶活腺昔（pApA）分子或两分子的AMP24jo已发现能性「旳。Pde2是在肺炎链球菌中发现的含有够降解c-di-AMP的PDE有三类:PgpH.GdpP和DHH/DHHA1结构域的蛋白，该蛋白不仅可以水Pde2®a。在不同的细菌种类中含有不同的解c-di-AMP,还可以水解其分解产物pApA,最终PDE,但是在单核细胞增生李斯特菌中含有GdpP生成AMP［27-28］oPde2对胞内pApA和c-di-AMP和PgpH两种磷酸二酯酶，在链球菌和葡萄球菌的稳态发挥重要作用［29J01oPgpH是在单核细胞中也含有两种磷酸二酯酶，分别是GdpP和增生李斯特菌中发现的含有HD结构域的蛋白，Pde2〔23〕。后续研究发现在其他细菌中也广泛分布［23-3，］e在PDE中，主要包含DHH/DHHA1（DHH代PgpH在其C-末端具有催化作用的HD结构域.可表Asp-His-His）和HD两种类型的结构域。GdpP将c-di-AMP降解为5'-pApA,PgpH除HD结构域是含有DHH/DHHA1的结构域蛋白曲"，该蛋白外,还具有N-末端的细胞外结构域和7个跨膜螺包含有两个跨膜螺旋结构，一个PAS感受结构旋结构汕。i；
PTMTMPASDHHDHHAIhi.*2DHHDHHAI（：图2GdpP、Pde2和PgpH的结构示意图Fig.2SchematicdiagramofGdpP,Pde2andPgpH2c-di-AMP在细菌中的结合蛋白AMP亲和柱从细菌细胞质提取物中分离结合蛋白，并进行质谱分析。目前，已发现c-di-AMP的c-ai-AMP在信号通路中的不同作用取决于结合蛋白包括酶、转运蛋白和转录调节因子等几其与靶分子的结合，因此研究细菌中c-di-AMP的类，它们通过与c-di-AMP结合进行变构调节（见结合分子以及其结构和功能对于揭示c-di-AMP表1）。此外,c-di-AMP还可与RNA核糖开关结的机制至关重要。最常见的方法是使用c-di-合，共同调控细菌的生理活动⑶曲。表1在细菌中c-di-AMP的结合蛋白Table1c-di-AMPbingingproteininbacteriac-di-AMP的受体蛋白细胞中的位置蛋白质结构和功能域蛋白质功能敲除或过表达基因的表型参考文献DarR(Mycobacterium胞质蛋白两个结构域:C-terminalQacR-与转录减少脂肪酸代谢过表达[10,32]like结构域；N-terminalTetR-smegmatis)抑制因对细胞有毒性likehelix-tum-helix结构域，未鉴定出c-Hi-AMP的结合位点子有关3112微生物学杂志39卷续表1c-di-AMP的受体蛋白细胞中的位置蛋白质结构和功能域蛋白质功能敲除或过表达基因的表型参考文献KtrA(S.aureus)胞质蛋白与膜两个RCK结构域:RCK-N和KtrA-KlrB缺失导致对渗透压的敏[35]蛋白SB结合RCK-C,c-di-AMP结合RCK-C复合体与感性钾离子通道有关CpaA(S.aureus)膜蛋白十二跨膜范围，RCK-N和胞质胞内无[13,16]RCK-C结构域,c-di-AMP结合的钾钠离RCK-C子交换KdpD(S.aureus)膜蛋白是TCS中的组氨酸激酶调节P型导致存活率和毒力下降［⑶钾离子吸收系统PstA(S.aureus)胞质蛋白具有未知的PH-like信号转导未知无[36]蛋白域DUF970CabP(S.pneumoniae)胞质蛋白属于KtrA的Trk家族同源物与钾离子CabP突变体导致钾离子[37]的八聚体蛋白，与KtrBSPD-转运有关吸收降低0076的同源物结合CabPA(S.rnutans)胞质蛋白Trk家族蛋白与VicR结降低生物膜的形成[38]合,促进生物膜的形成CabPB(S.mutans)胞质蛋白Trk家族蛋白未知未发现CabPB突变体[38]LmPC(L.monocytogenes)胞质蛋白丙酮酸竣化酶家族,c-di-AMPATP依赖于导致代谢失衡，细菌感染[39]与二聚体结合竣基化丙酮时细胞裂解酸合成草酰乙酸CbpA,CbpB可溶性蛋白未知未知无[39](L.monocytogenes)Nr(IR(L.monocytogenes)胞质蛋白转录阻遏因子转录调无[39]节器ydaORibowswilches细胞质RNA两个结构域:配体感应和表达调节离子无[4,40](B.subtilLt)分子域,c-di-AMP结合配体感应域通道促进细胞的代谢和胞子的形成3c-di-AMP激活宿主细胞通路的受出宿主细胞中c-di-AMP的主要受体有STING、DDX41、RECON和ERAdP四种。体蛋白3.1STINGc-.K-AMP在真核宿主细胞抗感染的固有免STING（也称为MYPS、MITA,ERIS或疫中发挥着重要作用。病原菌进入到宿主细胞TMM173）是一种位于内质网膜上的蛋白质，是将后，释放c-di-AMP,与真核宿主细胞中的受体结核酸的上游细胞溶质与下游细胞因子连接起来的合并激活相应的信号通路.到目前为止，已鉴定膜上衔接蛋白“。c-di-AMP与Sting结合，激活
46期金华等:c-di-AMP—细菌中第二信使的研究进展113TBK1介导的干扰素调节因子IRF3的磷酸化，被ERAdP介导的促炎细胞因子的产生对控制细菌磷酸化的IRF3进入细胞核诱导I型1FN的产的感染至关重要判。生⑷］。此外，由cGAS酶合成的2,5，-cGAMP是4展望真核细胞细胞质中DNA的主要传感器之一，也可以激活STING信号通路；如。细菌能准确感知周围环境条件的变化并进行3.2DDX41回应,其第二信使分子在此过程中起重要的信号Parvatiyar等⑷发现了DDX41是由ddx41基转导作用，自2008年Romling发现c-di-AMP以因编码的RNA解旋酶，能够作为模式识别受体来，已在多种细菌中发现,并引发越来越多的关(PatternRecognitionReceptor,PRR)识别宿主细注。c-di-AMP的水平升降可导致一系列细菌表胞内的细菌和病毒所产生的病原相关模式分子型发生改变，调控一系列重要的细胞进程。c-di-(PathogenAssociatedMolecularPattern,PAMPs),AMP对病原菌的致病力具有一定的调控能力，可从而激活STING依赖的天然免疫应答过程。以作为药物筛选的靶标，在防止致病菌的感染方DDX41作为PRR可以识别c-di-GMP和c-di-面有一定的应用潜能。c-di-AMP能够激发机体AMP,结合STING激活TBK1、NF-kB和1RF3相固有免疫应答，已有报道将其作为佐剂应用于黏关天然免疫信号通路［45471o在人或小鼠细胞中膜以及全身免疫⑸切。通过shRNA敲减DDX41的表达会导致固有免疫B16tz等⑺:在肺炎支原体中无法筛选到c-di-相关基因表达减弱，使由c-di-GMP和c-di-AMP合成酶缺失的突变体，杜斌的研究表明在猪Amp⑷少引发的STING-TBK1-IRF3的信号通路肺炎链球中c-di-AMP降解酶GdpP突变体功能的受阻。在同一途径中，RNA解旋酶DDX41也结缺失会影响细菌的毒力，进一步证明了c-di-AMP合c-di-AMP和DNA,协同激活STING1441。在某些细菌中发挥着重要的功能。但是结核分枝3.3RECON杆菌［刘中的DisA合成酶被敲除后，细菌仍可以2017年Mcfarland等〔刘用免疫磁珠的方法分存活，说明有可能存在c-di-AMP合成的代偿途离到了细菌CDNs在真核宿主细胞中的一种新的径。此外，除了目前已知的含有DAC结构域的受体-氧化还原酶(RECON也称为AKR1C13),进CdaS,CdaM、DisA和CdaA四种c-di-AMP合成酶一步研究表明，RECON主要存在于肝组织中，与外，是否还存在其他类型的c-di-AMP合成酶？同STING相反，该蛋白仅结合c-di-AMP和33-样，除了在PDE中含有Pde2、PgpH和GdpP降解cGAMP,不结合c-di-GMP或2,3，-cGAMP。c-di-酶，是否还存在其他类型的c-di-AMP降解酶？以AMP与RECON结合，抑制其酶活性，RECON酶上问题仍需继续研究探索。活性的丧失，增加了NF-kB的活性，进而激活炎病原菌感染细胞，通过释放c-di-AMP与胞症因子的表达，降低细菌的存活率。内的STING、DDX41、RECON和ERAdP等受体3.4ERAdP结合，激活固有免疫反应，但是相关的分子机制c-di-AMP除了与DDX41和ST1NG结合促进还需要进一步深入解析。此外，真核宿主细胞中I型IFN的产生外，还通过其更具特异性的ER衔新的受体分子及相关效应蛋白有待进一步研究发接蛋白识别并激活NF-kB信号通路⑸⑵。由于现。然而，鉴于多种致病菌中c-di-AMP的发现ERAdP在NK细胞中介导泛素-结合酶Ubcl3激及其对致病作用的影响，深入研究c-di-AMP在活NF-kB信号通路,Xia等网在2018年发现细胞中的信号通路尤为关键，对这些问题的阐TERAdP与c-di-AMP具有较高的亲和力，c-di-释，将有利于解析病原菌逃逸宿主固有免疫的机AMP与ERAdP的C末端结构域结合，导致制，为有效控制和治疗感染相关的疾病提供新策ERAdP二聚化，激活TAK1激酶，活化转录因子略和新思路。NF-kB诱导促炎细胞因子的产生。进一步研究表明，敲除Cneplrlfl/flLyz2-Cre小鼠的ERAdP和参考文献：TAK1,易感染单核细胞增生李斯特菌，说明［1］QuintanaIM,GibhardtJ,TurdievA,etal.TheKupAand
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