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第六节 抗寄生虫药antiparasiticdrugs
1三、抗疟药疟疾是一种古老的疾病，特别是在南美洲、非洲、南亚和旧中国严重危害人民健康的疾病很早使用金鸡纳树皮来治疗疟疾
2传染源已经受疟原虫感染的雌性蚊子传染的疾病
3奎宁Quinine
4结构和命名6-甲氧基-α-（5-乙烯基-2-奎宁环基）-4-羟甲基喹啉甲醇
5发现1820年从金鸡纳树皮中提取得到Quinine
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8Quinine的结构特点两部分组成-喹啉及通过醇与哌啶双环相连四个手性碳-C-3、C-4、C-8、C-9
9立体化学立体化学的差别可导致药效不同奎尼丁对氯喹敏感的耐药恶性疟原虫物种的活性比quinine大2～3倍，在体内也有相同的结果奎尼丁比quinine有更大的心脏副作用和降血压作用
10Quinine的前药奎宁碳酸乙酯-优奎宁（Euquinien）-无味奎宁苦味消失，但仍保留其抗疟作用口服后在消化道水解出奎宁-适于儿童
11代谢口服后迅速并完全被吸收广泛分布于全身-可进入脑、脑脊液中，可通过胎盘并分泌于乳汁主要代谢途径为羟基化-羟化在喹啉环的2位-其次在喹核碱的6位
12奎宁的代谢途径
13甲氟喹（Mefloquine）与细胞膜结合，有杀红内期原虫的长效作用-封闭2’-位-避免了生物氧化的发生
14不良反应金鸡纳反应-恶心、呕吐、耳鸣、头痛、听力和视力减弱，甚至发生暂时性耳聋低血糖-能刺激胰腺释放胰岛素Quinine和Quinidine都是低治疗指数和可引起毒性的药物
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16磷酸氯喹
17结构和命名N′，N′-二乙基-N4-（7-氯-4-喹啉基）-1，4-戊二胺二磷酸盐N4-（7-chloro-4-quinolinyl）-N′，N′-diethyl-1，4-pentanediaminediphosphate
18发现抗疟药在战争时期是军用物资每次战争中科学工作者为合成抗疟药的研制付出了巨大的努力-发明异喹啉类合成抗疟药伯氨喹
19作用机理-影响DNA复制分子插入DNA双螺旋链之间，形成稳定的复合物，影响DNA复制、RNA的转录和蛋白质的合成
20作用机理-细胞液的pH值变化Chloroquine为弱碱性药物大量进入疟原虫体内，必然使其细胞液的pH增大形成对蛋白质分解酶不利的环境使疟原虫分解和利用血红蛋白的能力降低，导致必需氨基酸缺乏也可干扰疟原虫的繁殖
21吸收和分布口服经肠道吸收迅速而完全1~2小时达血药浓度峰值Chloroquine在有疟原虫的红细胞内高度浓集-有利迅速杀灭红细胞内裂殖体25倍10~20倍
22代谢物去乙基氯喹-对敏感的恶性疟，与Chloroquine等效-对于耐药的恶性疟原虫，这种代谢物活性则明显减少
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24青蒿素
25发现-青蒿素我国在1971年菊科植物黄花蒿新的倍半萜内酯
26发现-青蒿素口服活性低、溶解度小、复发率高等缺点扩大应用受到影响
27发现-青蒿素衍生物合成或半合成大量的衍生物C-10羰基还原得到二氢青蒿素-为Artemisinin在体内还原代谢物-抗鼠疟比Artemisinin强一倍
28构效关系内过氧化物对活性存在是必需的-脱氧青蒿素完全失去抗疟活性活性的存在归于-内过氧化物-缩酮-乙缩醛-内酯的结构
29构效关系10位的羰基对于保持抗疟活性并不是至关重要的，可被还原为羟基，其醚、酯和羧酸衍生物都具有抗疟活性分子中引入亲水性基团并使其极性增大，则导致抗疟活性减小亲脂性是非常重要的
30作用机理artemisinin的抗疟作用与自由基的调节有关血红蛋白消化的结果是使在寄生虫中的血红蛋白积累-血红蛋白中铁离子与artemisinin反应，通过内过氧化物的均裂产生自由基-过氧化物是必须存在的结构
31代谢artemisinin在体内代谢为二氢青蒿素、脱氧二氢蒿素、3a-羟基脱氧二氢青蒿素，9，10-二羟基二氢青蒿素
32蒿甲醚代谢
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34主要学习内容重点药物-阿苯达唑-氯喹驱肠虫药抗血吸虫病药抗疟药青蒿素
