药物化学抗胆碱药课件.ppt

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1、第三章外周神经系统药物第二节抗胆碱药抗胆碱药AnticholinergicDrugsM受体拮抗剂N受体拮抗剂M受体拮抗剂muscarinicreceptorantagonists可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的M受体，呈现抑制腺体（唾液腺、汗腺、胃液）分泌，散大瞳孔，加速心律，松弛支气管和胃肠道平滑肌等作用。临床用于治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等。天然茄科生物碱类及其半合成类似物合成M受体拮抗剂茄科生物碱类M受体拮抗剂阿托品Atropine东莨菪碱Scopolamine山

2、莨菪碱Anisodamine樟柳碱Anisodine硫酸阿托品AtropineSulphate托品（莨菪醇）托品酸（莨菪酸）酯稳定性代谢鉴别反应托品Tropine的立体化学椅式构象船式构象托烷（莨菪烷）Tropane有两个手性碳原子C-1和C-5，但由于内消旋而无旋光性。托品有3个手性碳原子C-1、C-3和C-5，由于内消旋也无旋光性。托品酸的立体化学天然：S-(-)-托品酸托品酸在分离提取过程中极易发生消旋化，故Atropine为外消旋体。左旋体抗M胆碱作用比消旋体强2倍左旋体的中枢兴奋作用比右旋体

3、强8~50倍，毒性更大所以临床用更安全、也更易制备的外消旋体。茄科生物碱类中枢作用：氧桥，羟基阿托品Atropine东莨菪碱Scopolamine山莨菪碱Anisodamine樟柳碱AnisodineAtropine的半合成类似物Scopolamine的半合成类似物合成M受体拮抗剂药效基本结构：氨基乙醇酯酰基上大基团：阻断M受体功能合成M受体拮抗剂的结构通式合成M受体拮抗剂的构效关系1、R1和R2部分为较大基团，通过疏水性力或范德华力与M受体结合，阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合。当R1和R2

4、为碳环或杂环时，可产生强的拮抗活性，尤其两个环不一样时活性更好。R1和R2也可以稠合成三元氧蒽环。但环状基团不能过大，如R1和R2为萘基时则无活性。2、R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2。由于R3为OH或CH2OH时，可通过形成氢键使与受体结合增强，比R3为H时抗胆碱活性强，所以大多数M受体强效拮抗剂的R3为OH。3、X是酯键-COO-，氨基醇酯类X是-O-，氨基醚类将X去掉且R3为OH，氨基醇类将X去掉且R3为H，R1为酚苯基氨基酚类X是酰胺或将X去掉且R3为甲酰胺氨基酰胺类格隆溴铵奥芬那君

5、丙环定托特罗定托吡卡胺异丙碘铵4、氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构。5、环取代基到氨基氮原子之间的距离，以n=2为最好，碳链长度一般在2~4个碳原子之间，再延长碳链则活性降低或消失。溴丙胺太林PropanthelineBromideN-Methyl-N-（1-methylethyl）-N-[2-[（9H-xanthen-9-ylcarbonyl)oxy]ethyl]-2-propanaminiumbromidePropantheline中枢副作用小，外周抗M胆碱作用与Atropine类似，及弱的神经节阻

6、断作用。特点是对胃肠道平滑肌有选择性，主要用胃肠道痉挛和胃及十二指肠溃疡的治疗。M受体亚型选择性拮抗剂哌仑西平Pirenzepine替仑西平TelenzepineM1，M4，胃及十二指肠溃疡，慢性阻塞性支气管炎奥腾折帕Otenzepad喜巴辛HimbacineM2，窦性心动过缓，心传导阻滞索非那新Solifenacin达非那新DarifenacinM3，尿频、尿失禁N受体拮抗剂nicotinicreceptorantagonists神经节阻断剂，在交感和副交感神经节选择性拮抗N1受体，阻断神经冲动在

7、神经节中的传递，主要呈现降低血压的作用，现多被其他降压药取代。神经肌肉阻断剂，与骨骼肌神经肌肉接头处的运动终板膜上的N2受体结合，阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递，导致骨骼肌松弛。临床用作麻醉辅助药。神经肌肉阻断剂neuromuscularblockingagents去极化型（depolarizing）肌松药与N2受体结合并激动受体，使终板膜及邻近肌细胞膜长时间去极化，阻断神经冲动的传递，导致骨骼肌松弛。非去极化型（nondepolarizing）肌松药和乙酰胆碱竞争，与N2受体结合，因无内在活性

8、，不能激活受体，但是又阻断了乙酰胆碱与N2受体的结合及去极化作用，使骨骼肌松弛，因此又称为竞争性肌松药。可给予抗胆碱酯酶药逆转。nondepolarizingneuromuscularblockingagents生物碱类N受体拮抗剂氯筒箭毒碱四氢异喹啉类N受体拮抗剂苯磺阿曲库铵甾类N受体拮抗剂泮库溴铵氯筒箭毒碱TubocurarineChloride化学结构属双-1-苄基四氢异喹啉类，为单季铵结构，另一氮原子为叔胺盐。临床上第一个非去极化型肌松药，作用较