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文迪雅作用机理李扬产品经理
1文迪雅直击胰岛素抵抗，保护细胞功能 全面控制2型糖尿病
2在2型糖尿病中，胰岛素抵抗和细胞功能障碍 导致葡萄糖和脂质代谢异常`胰腺-细胞胰岛素抵抗高血糖胰岛-细胞去颗粒化减少胰岛素含量脂肪组织减少葡萄糖转运，降低GLUT4活性脂溶解增加+-血浆胰岛素水平降低增加葡萄糖输出增加TNFResistin?血浆FFA升高
3文迪雅通过激活核受体PPAR减轻胰岛素抵抗类固醇TH类固醇甲状腺受体配体孤儿受体过氧化物酶体增殖激活受体(PPAR)RARRXRPPAR维甲酸受体PPARPPAR文迪雅
4PPAR存在于多处人体组织中男性女性mRNA拷贝数detected/ngmRNApool大脑垂体心脏肺肝胎肝审骨骼肌胃肠脾淋巴细胞巨噬细胞脂肪胰腺前列腺胎盘软骨骨骨髓脂肪肝脏骨骼肌
5PPAR是噻唑烷二酮类抗糖尿病药物的 主要分子靶噻唑烷二酮直接与PPAR受体结合，不对PPAR或PPAR起作用激活PPAR调节PPAR反应基因的表达作为抗糖尿病药物的显效能力与其与PPAR结合亲和力高度相关
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8文迪雅激活前脂肪细胞和脂肪细胞中的PPAR前脂肪细胞分化文迪雅特定脂肪基因的表达增强如aP2,LPL,FAS,PEPCK特定基因的表达增强如GLUTs脂肪细胞葡萄糖葡萄糖葡萄糖PPAR胰岛素刺激
9文迪雅促进人类皮下的前脂肪细胞 分化，对网膜的前脂肪细胞无作用Adamsetal(1997)J.Clin.Invest.100,3149-3153051017分化后天数050100150200250300文迪雅(10M)网膜皮下G3PDH活性(mU.mgprotein)
10TNF文迪雅(导致胰岛素抵抗）（增加胰岛素敏感性）前脂肪细胞分化胰岛素刺激葡萄糖转运GLUT-4和PPARg表达脂溶解文迪雅 与TNF对脂肪细胞的作用相反
11文迪雅改善遗传肥胖db/db小鼠的 葡萄糖耐量0306090120150时间(分钟)05101520血糖(mmol/L)*********对照文迪雅(1mg/kg14天)Youngetal,1995,Diabetes,44,1087-1092
12文迪雅增强肥胖小鼠脂肪细胞中胰岛素刺激的葡萄糖转运010-1110-1010-910-810-7Log[胰岛素](M)481216*********对照文迪雅Youngetal,1995,Diabetes,44,1087-1092*脂肪细胞取自文迪雅(1mg/kg)用药14天的肥胖小鼠14C葡萄糖摄取(pmole/105cells/hr)
13文迪雅减轻肥胖小鼠的高胰岛素血症， 降低已升高了的FFA水平胰岛素对照文迪雅FFA
14胰岛素受体文迪雅增强脂肪细胞中胰岛素刺激的GLUT-4转位新合成胰岛素细胞膜葡萄糖功能GLUT-4细胞胞饮作用
15新合成文迪雅转位胰岛素葡萄糖Youngetal,1995,Diabetes,44,1087-1092文迪雅增强脂肪细胞中胰岛素刺激的GLUT-4转位
16增强对胰岛素的反应增加葡萄糖摄取，减少脂肪酸释放文迪雅脂肪细胞中PPAR活化后，调节基因转录，蛋白质合成和细胞功能核受体DNA复制
17脂肪组织中的PPAR被激活后如何提高肝脏及骨骼肌中胰岛素的敏感性?
18文迪雅在肝脏和骨骼肌中的作用 是通过降低FFA达到胰岛素抵抗/2型糖尿病动物模型中，胰岛素敏感性的改善总是伴随血浆FFA水平的降低FFA降低先于血糖控制/胰岛素敏感性的改善减少FFA水平可降低组织内甘油三酯的积累人类2型糖尿病中，文迪雅能降低血浆中葡萄糖和FFA水平
19文迪雅如何提高肝脏和骨骼肌中胰岛素的敏感性？脂肪组织中高水平表达的PPAR被激活TNF脂肪分解血浆FFA胰岛素在肝脏和肌肉组织中的生物效应(肝葡萄糖输出，肌糖原合成)肝脏、肌肉中胰岛素敏感性改善主要通过降低FFA的水平而达到。
20文迪雅10umol/kg:4天高胰岛素血正性葡萄糖钳夹(血浆胰岛素500pmol/l)文迪雅可逆转喂食高剂量脂肪小鼠的 肝脏胰岛素抵抗肝糖生成(mgkg-1min-1)喂食高脂肪喂食高胆固醇对照文迪雅OakesetalDiabetes43:1203-1210,1994
21文迪雅可增强喂食高剂量脂肪小鼠的 肌肉胰岛素作用，减少肌肉脂肪含量胰岛素介导的肌肉葡萄糖摄取(µmol/100g.min)高脂肪高碳水化合物1520253035400123456肌肉甘油三酯µmol/g文迪雅OakesetalMetabolism46:935-942,1997
22IGT患者胰岛素敏感性变化胰岛素敏感性指数(mcg/kg/minperpmol/L)-4-3-2-101234Placebon=9RSG4mgbdn=8P=0.025Baseline=9.94Baseline=7.09D=2.3P=0.0003P=0.257与基线相比变化第12周Errorbars=SE
23文迪雅提高胰岛素敏感性(葡萄糖摄取率)25CareyD.Abstract&Poster311presentedatIDF2000.ErrorBars=SE05101520与基线比葡萄糖摄取率变化(glucose/min/kgFFM)安慰剂n=17文迪雅4mgbdn=14Clamplevel:bloodglucose 4.5mmol/L86%BaselineValues2625
24文迪雅通过激活脂肪中的PPAR减轻肝脏和肌肉中的胰岛素抵抗胰岛素抵抗减轻正常血糖脂肪组织提高葡萄糖转运和GLUT-4脂溶解减少+-减少葡萄糖输出血浆FFA水平降低文迪雅胰腺-细胞胰岛-细胞颗粒化提高胰岛素含量PPARgTNFa
25文迪雅改善细胞功能
26UKPDS提示：无法长期控制血糖Lancet.1998;352:837-8536789246810HbA1c(%)入选年数传统治疗格列苯脲氯磺丙脲二甲双胍胰岛素0
27HolmanRR.DiabetesResClinPract40(Suppll):S21-S25;1998UKPDS中的b细胞功能确诊后年数细胞功能-12-10-8-6-4-20246020406080100
28多种因素导致b细胞功能逐渐丧失b细胞(PPARg)高血糖（葡萄糖毒性）蛋白质糖化淀粉样沉积胰岛素抵抗脂毒性(高FFA,TG)
29文迪雅1年单药治疗与SU对比:内源胰岛素水平的变化JonesNPetal.Diabetologia1999;42(Suppl1):A229,Abs859胰岛素前胰岛素32-33裂解胰岛素*P<0.0001格列本脲最适剂量(n=203)文迪雅4mg(n=195)文迪雅8mg(n=189)平均内源胰岛素和前胰岛素(%由基线改变)-40-30-20-100102030******Intent-to-treatpopulation
30文迪雅减少人类2型糖尿病中的 游离脂肪酸(ITT,LOCF,ErrorBars=SE)治疗周数024681216263852平均游离脂肪酸(mmolL-1)0.00.60.70.80.91.0文迪雅4mg文迪雅8mg格列本脲Dataonfile.SmithKlineBeecham
31-1001020304050P<0.0001+60%-4%安慰剂n=158文迪雅8mgn=1697060%-细胞功能平均变化n.s.改善文迪雅单药治疗：HOMA分析6个月对细胞功能的作用MatthewsDRetal.Diabetologia1999;42(Suppl1):A223,Abs858
32Whatdotheanimaldatashow?AstudyintheZuckerDiabeticFatty(ZDF)rat DrDianeFinegood,SimonFraserUniversity,Burnaby,CanadaFinegoodetal,Diabetes50:1021-1029,2001
33IGT高胰岛素血症高血糖(12-25mmol/l)高低胰岛素血症细胞分泌胰岛素降低严重高血糖(>25mmol/l)低胰岛素血症体重降低8-10weeks肥胖InsulinresistanceZDF大鼠细胞功能衰竭进展与人类２型糖尿病相同２型糖尿病
3402468100.00.20.40.60.81.01.2文迪雅降低游离脂肪酸水平TreatmentTime(wk)PlasmaFFA(mmol/l)lRSGlControl
35文迪雅提高持久的血糖控制治疗时间(wk)02468100100300500700ControlRSG血糖(mg/dl)
36024681001000200030004000文迪雅保持血浆胰岛素水平治疗时间(wk)血浆胰岛素(pmol/l)ControlRSG
37UntreatedRosiglitazone-treatedZDFisletsataged12wk(6wkRx)
38db/db小鼠糖尿病发展及细胞功能障碍 和人类2型糖尿病文迪雅预防干预预防高血糖葡萄糖水平正常化增加细胞内胰岛素含量IGT高胰岛素血症高血糖高低胰岛素血症细胞胰岛素分泌减少严重的高血糖6–8周4–6月肥胖胰岛素抵抗
39文迪雅直击胰岛素抵抗，保护b细胞功能PPARg大量存在于脂肪组织中受文迪雅作用活化增加GLUT-4表达抑制TNFa导致的胰岛素抵抗脂肪中PPARg活化促进葡萄糖摄取，减少FFA释放FFA水平降低增强肝脏和骨骼肌中的胰岛素信号传导降低高血糖和血浆FFA水平相结合可以改善b细胞功能PPARg文迪雅
