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1、文迪雅作用机理文迪雅直击胰岛素抵抗，保护细胞功能全面控制2型糖尿病在2型糖尿病中，胰岛素抵抗和细胞功能障碍 导致葡萄糖和脂质代谢异常`胰腺-细胞胰岛素抵抗高血糖胰岛-细胞去颗粒化减少胰岛素含量脂肪组织减少葡萄糖转运，降低GLUT4活性脂溶解增加+-血浆胰岛素水平降低增加葡萄糖输出增加TNFResistin?血浆FFA升高文迪雅通过激活核受体PPAR减轻胰岛素抵抗类固醇TH类固醇甲状腺受体配体孤儿受体过氧化物酶体增殖激活受体(PPAR)RARRXRPPAR维甲酸受体PPARPPAR文迪雅PPAR存在于多处人体
2、组织中男性女性mRNA拷贝数detected/ngmRNApool大脑垂体心脏肺肝胎肝审骨骼肌胃肠脾淋巴细胞巨噬细胞脂肪胰腺前列腺胎盘软骨骨骨髓脂肪肝脏骨骼肌PPAR是噻唑烷二酮类抗糖尿病药物的 主要分子靶噻唑烷二酮直接与PPAR受体结合，不对PPAR或PPAR起作用激活PPAR调节PPAR反应基因的表达作为抗糖尿病药物的显效能力与其与PPAR结合亲和力高度相关YoungetalJPET,1998,284,751-759噻唑烷二酮的作用部位是核受体PPAR脂肪组织中的PPAR被激活后,如何提高肝脏及骨骼肌中胰岛素的敏感性?
3、文迪雅如何调节脂肪组织新陈代谢?激活PPAR如何减少胰岛素抵抗?文迪雅激活前脂肪细胞和脂肪细胞中的PPAR前脂肪细胞分化文迪雅特定脂肪基因的表达增强如aP2,LPL,FAS,PEPCK特定基因的表达增强如GLUTs脂肪细胞葡萄糖葡萄糖葡萄糖PPAR胰岛素刺激文迪雅促进人类皮下的前脂肪细胞分化，对网膜的前脂肪细胞无作用Adamsetal(1997)J.Clin.Invest.100,3149-3153051017分化后天数050100150200250300文迪雅(10M)网膜皮下G3PDH活性(mU.mgprotein)
4、TNF文迪雅(导致胰岛素抵抗）（增加胰岛素敏感性）前脂肪细胞分化胰岛素刺激葡萄糖转运GLUT-4和PPARg表达脂溶解罗格列酮(文迪雅) 与TNF对脂肪细胞的作用相反文迪雅改善遗传肥胖db/db小鼠的 葡萄糖耐量0306090120150时间(分钟)05101520血糖(mmol/L)*********对照文迪雅(1mg/kg14天)Youngetal,1995,Diabetes,44,1087-1092文迪雅增强肥胖小鼠脂肪细胞中胰岛素刺激的葡萄糖转运010-1110-1010-910-8
5、10-7Log[胰岛素](M)481216*********对照文迪雅Youngetal,1995,Diabetes,44,1087-1092*脂肪细胞取自文迪雅(1mg/kg)用药14天的肥胖小鼠14C葡萄糖摄取(pmole/105cells/hr)文迪雅减轻肥胖小鼠的高胰岛素血症， 降低已升高了的FFA水平胰岛素对照文迪雅FFA胰岛素受体文迪雅增强脂肪细胞中胰岛素刺激的GLUT-4转位新合成胰岛素细胞膜葡萄糖功能GLUT-4细胞胞饮作用新合成文迪雅转位胰岛素葡萄糖Youngetal,1995,Diabetes,44,10
6、87-1092文迪雅增强脂肪细胞中胰岛素刺激的GLUT-4转位增强对胰岛素的反应增加葡萄糖摄取，减少脂肪酸释放文迪雅脂肪细胞中PPAR活化后，调节基因转录，蛋白质合成和细胞功能核受体DNA复制脂肪组织中的PPAR被激活后如何提高肝脏及骨骼肌中胰岛素的敏感性?文迪雅在肝脏和骨骼肌中的作用是通过降低FFA达到胰岛素抵抗/2型糖尿病动物模型中，胰岛素敏感性的改善总是伴随血浆FFA水平的降低FFA降低先于血糖控制/胰岛素敏感性的改善减少FFA水平可降低组织内甘油三酯的积累人类2型糖尿病中，文迪雅能降低血浆中葡萄糖和FFA水平文迪雅如
7、何提高肝脏和骨骼肌中胰岛素的敏感性？脂肪组织中高水平表达的PPAR被激活TNF脂肪分解血浆FFA胰岛素在肝脏和肌肉组织中的生物效应(肝葡萄糖输出，肌糖原合成)肝脏、肌肉中胰岛素敏感性改善主要通过降低FFA的水平而达到。文迪雅10umol/kg:4天高胰岛素血正性葡萄糖钳夹(血浆胰岛素500pmol/l)文迪雅可逆转喂食高剂量脂肪小鼠的 肝脏胰岛素抵抗肝糖生成(mgkg-1min-1)喂食高脂肪喂食高碳水化合物对照文迪雅OakesetalDiabetes43:1203-1210,1994文迪雅可增强喂食
8、高剂量脂肪小鼠的肌肉胰岛素作用，减少肌肉脂肪含量胰岛素介导的肌肉葡萄糖摄取(µmol/100g.min)高脂肪高碳水化合物1520253035400123456肌肉甘油三酯µmol/g文迪雅Oakeset
