瑞格列奈防治心血管幻灯片1PPT课件

《瑞格列奈防治心血管幻灯片1PPT课件》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在行业资料-天天文库。

PolonskyKSet.alN.Engl.J.Med.19882型糖尿病患者(n=16)8006am时间10am2pm6pm10pm2am6am700600500400300200100健康对照者(n=14)胰岛素分泌速率pmol/min2型糖尿病患者的胰岛素分泌模式

1CoatesPAetal.DiabetesResClinPract1994;26:177FPG8-12mmol/LFPG12–15mmol/LFPG<8mmol/LFPG>18mmol/L正常人2型糖尿病患者0.401.000.800.60胰岛素平均浓度0.200–300306090120150180210240时间(分钟)2型糖尿病的病理生理学:早相胰岛素分泌不足nmol/L

2早期时相胰岛素分泌的生理意义抑制肝葡萄糖产生直接作用于肝脏，抑制肝糖输出抑制脂肪分解，限制游离脂酸进入肝脏抑制胰高糖素分泌抑制糖异生，减少内源性葡萄糖的生成减轻餐后血糖上升，降低餐后血糖的漂移减轻后期的高胰岛素血症餐时胰岛素分泌对维持24小时血糖控制非常重要一相释放消失可预测IGT和糖尿病的发生*WeyerDiabetesCare24:89-94,2001

3

4

5讨论内容胰岛素早期分泌时相、餐后高血糖与心血管危险因素胰岛素早期分泌时相缺失导致餐后高血糖餐后高血糖的危害诺和龙®的药用机理诺和龙®恢复生理性胰岛素分泌诺和龙®的临床应用诺和龙®的疗效诺和龙®的安全性诺和龙®对心血管相关因素的影响

6餐后血糖状态对血管壁的影响AdaptedfromHallerH.DiabResClinPract1998;40:S43–S49氧化应激反应不稳定糖聚蛋白激酶C的活化Meal高血糖高脂血症血管壁压力动脉硬化症

71.DECODEStudyGrpup.Lancet1999;354:617-621;2.ShawJeet.al.Diabetologia1999;42:1050-1054;3.Barrett-ConnorEetal.DiabetesCare1998;21:1236-1239;4.HanefeldMetal.Diabetologia1996;39:1577-1583;5.FontbonneA,etal.:Diabetologia,1989;6.PyoralaK,DiabetesCare,1979餐后高血糖是心血管并发症的独立高危因素1999DECODE1,餐后2小时血糖是心血管死亡率的独立高危因素1999PacificandIndianOcean2,餐后2小时血糖升高可使死亡率加倍，空腹血糖升高与死亡率无此相关性1998TheRancho-BernardoStudy3,餐后2小时血糖升高可以使老年患者致命性心血管事件发生率升高2倍1996DiabetesInterventionStudy4,餐后血糖与心肌梗塞发病率和死亡率相关，空腹血糖无此相关性1989ParisProspectiveStudy5在死于冠心病的IGT者或者2型糖尿病患者中，葡萄糖负荷2小时血糖水平显著升高1979HelsinkiPolicemenStudy630-59岁的糖尿病患者中，发生心血管并发症危险性的升高与葡萄糖耐量1小时高血糖状态相关

8死亡率与餐后2小时血糖的关系AdaptedfromDECODEStudyGroup.Lancet1999;354:617–621<6.16.1–6.9³7.0³11.17.8–11.0<7.8空腹血糖(mmol/l)餐后2小时血糖(mmol/l)2.52.01.51.00.50.0统计分析时排除了年龄、试验中心、性别、血脂、BMI、SBP、吸烟对结果的影响。DECODE研究显示：无糖尿病史的患者，各种原因导致的死亡率与餐后2小时血糖关系最密切死亡率

9餐后高血糖与心血管并发症HanefeldM.etal,DiabeticMedicine1997,14:s6-s11心肌梗塞的发病率以及死亡率与空腹血糖、餐高血糖、甘油三酯、血压的关系：11年对糖尿病的干预研究(DIS),*P<0.05千分率050100200250好边缘状态差150空腹血糖15050100200250******餐后血糖0正常边缘状态增高心肌梗塞的发病率心肌梗塞的死亡率甘油三酯050100200250***15015050100200250***血压00

101型糖尿病患者(%)2型糖尿病患者(%)心血管疾病1558脑血管疾病312肾脏病变553糖尿病性昏迷41恶性肿瘤011感染104其他1311Pickup&Williams,1999心血管疾病是2型糖尿病患者早亡的主要原因

11讨论内容胰岛素早期分泌时相、餐后高血糖与心血管危险因素胰岛素早期分泌时相缺失导致餐后高血糖餐后高血糖的危害诺和龙®的药用机理诺和龙®恢复生理性胰岛素分泌诺和龙®的临床应用诺和龙®的疗效诺和龙®的安全性诺和龙®对心血管相关因素的影响

12化学名称：(S)-2乙氧基-4(2[[3-甲基-1-[2-(1-吡啶基)苯基]-丁烷基]-胺基]-2氧乙基]苯甲酸CH2CH3CH3CHHCH2OHCH3COOONHNCCCH2诺和龙®(瑞格列奈)的化学结构

13诺和龙®的药代动力学服药后时间(分钟)0100200瑞格列奈浓度(ng/ml)2520151050300400起效时间：0－30分钟达峰时间：1小时半衰期：1小时

14短期瑞格列奈治疗增加2型糖尿病患者胰岛素一相分泌并对血糖进行良好控制－基本信息研究目的：短期瑞格列奈对葡萄糖刺激胰岛素释放的影响研究设计：为期6周的双盲、安慰剂对照试验例数：10名2型糖尿病患者平均年龄：53.4岁BMI：29.9kg/m2平均病程：1.9年HbA1c基线值：7.0%空腹血糖：8.1mmol/lMaleneHollingdal,ClausB.Juhl,NielsPorkseuetal

15短期瑞格列奈治疗增加2型糖尿病患者胰岛素一相分泌并对血糖进行良好控制－结论一相胰岛素分泌（15g葡萄糖输注）：服用诺和龙®后第一时相胰岛素分泌显著增加，血糖下降明显MaleneHollingdal,ClausB.Juhl,NielsPorkseuetal

16研究设计：为期4周的双盲、随机、平行对照试验例数：19名2型糖尿病患者未使用过降糖药物治疗平均年龄：58岁BMI：32kg/m2HbA1c基线值：7.3%平均病程：3.5年诺和龙®模拟自然恢复生理性胰岛素分泌—基本信息DiabetesCare,Volume25,Number2,February2002

17血浆胰岛素和血糖水平:治疗前（）经4周治疗后（）DiabetesCare,Volume25,Number2,February2002诺和龙®模拟自然恢复生理性胰岛素分泌—结果0.750.600.300.450.15004208121624时间(小时)血浆胰岛素nmol/L诺和龙®使用剂量：0.75mg/天血糖mmol/L时间(小时)1701115913704812162024

18讨论内容胰岛素早期分泌时相、餐后高血糖与心血管危险因素胰岛素早期分泌时相缺失导致餐后高血糖餐后高血糖的危害诺和龙®的药用机理诺和龙®恢复生理性胰岛素分泌诺和龙®的临床应用诺和龙®的疗效诺和龙®的安全性诺和龙®对心血管相关因素的影响

19诺和龙®的剂量依赖性100250200150090min60300.5mg1.0mg2.0mg4.0mg安慰剂2型糖尿病患者餐时服用诺和龙®Owensetal,DiabetesCare2000诺和龙®与安慰剂相比对胰岛素分泌的刺激%

20大型德国试验－基本信息试验目的-诺和龙®的临床疗效-患者对诺和龙®的耐受性试验方法-非对照性、前瞻性试验-日常临床工作中进行-1256名德国医生研究了5985名患者-平均追踪46天-参数：HbA1c,FBG,PrePBG,PostPBG,体重-患者写调查问卷InternationalJournalofObesity24(Suppl):S38-44,2000

21诺和龙®在未使用OHA治疗的患者中InternationalJournalofObesity24(Suppl):S38-44,2000%*p=0.00012468101214HbA1cFBGPrePBGPostPBG使用诺和龙®前使用诺和龙®后****2468101214mmol/l50100150200250mg/dl大型德国试验－结果

22InternationalJournalofObesity24(Suppl):S38-44,2000转换前使用磺脲类由磺脲类转用诺和龙®后转换前使用双胍类*P=0.0001**2468101214%双胍类+诺和龙®FBGPrePBGPostPBG******2468101214mmol/l50100150200250mg/dl大型德国试验－结果HbA1c

23诺和龙®的疗效与基线的比较InternationalJournalofObesity24(Suppl):S38-44,2000–4.5–4.0–3.5–3.0–2.5–2.0–1.5–1.0–0.5HbA1c(%)FPG(mmol/l)PPG(mmol/l)全部患者未用OHA的患者已开始OHA治疗的患者大型德国试验－结果

24诺和龙®与二甲双胍联合应用MosesRetal,DiabetesCare,19993个月维持期所有使用二甲双胍患者瑞格列奈组餐前使用0.5-4mg二甲双胍与瑞格列奈联合应用(n=27)转用瑞格列奈(n=29)继续使用二甲双胍(n=27)实验设计对HbA1c-1.6-1.4-1.2-1-0.8-0.6-0.4-0.20HbA1c(%)*p=0.0016瑞格列奈二甲双胍瑞格列奈+二甲双胍的作用效果

25诺和龙®与NPH胰岛素联合应用Erikssonetal.1999Diabetes,(Suppl1)Landin-Olssonetal.1999Diabetes;(Suppl1)*p=0.011**p=0.001***p=0.001对于空腹血糖的效果*Visit12911131517筛查基值(mmol/L)GPF******瑞格列奈安慰剂+NPH胰岛素瑞格列奈+NPH胰岛素瑞格列奈(4mg/餐前)(n=28)(n=27)瑞格列奈+8-28IUNPH胰岛素NPH胰岛素(8-28单位)+安慰剂(n=28)周3630剂量调整期20天剂量维持期入选期*0实验设计4mg诺和龙®3餐前*入选患者为单用瑞格列奈血糖控制不佳者

26各种药物对HbA1c的影响(安慰剂对照)PrescribingInformationdatafromAmericanFoodandDrugAdministration(FDA)-2-1.5-1-0.50HbA1c(%)二甲双胍诺和龙®格列吡嗪a糖苷酶抑制剂-2.5曲格列酮

27DiabetesCare,Volume21,Number11,November1998诺和龙®模拟自然恢复生理性胰岛素分泌—有效降糖诺和龙®–降低餐后血糖5.7mmol/L诺和龙®–降低空腹血糖4.1mmol/L诺和龙®–降低HbA1c1.8%

28讨论内容胰岛素早期分泌时相、餐后高血糖与心血管危险因素胰岛素早期分泌时相缺失导致餐后高血糖餐后高血糖的危害诺和龙®的药用机理诺和龙®恢复生理性胰岛素分泌诺和龙®的临床应用诺和龙®的疗效诺和龙®的安全性诺和龙®对心血管相关因素的影响

29EurJClinPharmacol(2001)57:147-152诺和龙®安全性－肾功能不全时可安全使用92%以上经粪胆途径排出，不加重肾脏负担，无因肾功能不全引起的药物蓄积欧洲药物评审委员会去除了诺和龙®“肾功能不全患者禁用”的药物禁忌证，使诺和龙®成为肾功能不全的2型糖尿病患者的首选用药

30口服降糖药的清除途径瑞格列奈基本不经肾脏排泄，肾功能不全不会造成药物在体内的蓄积EurJClinPharmacol(2001)57:147-152

31多国诺和龙®肾脏研究于3个国家的32个中心进行的瑞格列奈疗效和安全性研究281名2型糖尿病患者完成了研究，其中肾功能正常151例，不同程度肾功能不全共130例。既往使用口服降糖药或胰岛素治疗1年以上给予瑞格列奈治疗ChristophHasslacher.DiabetesCare,2003(3),886-891

32结论：在不同程度肾功能损害的患者，使用瑞格列奈，不显著增加低血糖发生率（其中正常、轻度、中度、重度损害的低血糖发生率统计学上没有显著差异）多国诺和龙®肾脏研究-结果低血糖发生率（每周发生的患者％）0123456正常轻度损害中度损害重度损害极重度损害ChristophHasslacher.DiabetesCare,2003(3),886-891

33诺和龙®与磺脲类药物发生低血糖相对危险性的比较Metaanalysisbasedon4oneyearcomparative,doubleblindstudies*诺和龙®vs.磺脲类:p<0.0300.511.522.533.54诺和龙®格列本脲格列齐特格列吡嗪磺脲类联合用药*低血糖发生率%

34低血糖的发生－大型德国试验5985名患者中，仅发生49人次低血糖事件(<1%的患者)5名患者需要协助0.6%为轻度低血糖；0.07%为中度低血糖；0.08%为重度低血糖无任何后遗症害怕发生低血糖的患者数从38%降低至10%InternationalJournalofObesity24(Suppl):S38-44,2000

35诺和龙®不引起体重增加InternationalJournalofObesity24(Suppl):S38-44,2000使用诺和龙®治疗前后体重及空腹血糖变化值（治疗后体重－治疗前体重）（治疗后空腹血糖－治疗前空腹血糖）诺和龙®对肥胖、非肥胖患者均有明显疗效，而不引起体重的增加体重空腹血糖公斤mmol/Lmg/dL体重变化血糖变化3.02.01.00.0-1.0-2.0-3.0-4.03.02.01.00.0-1.0-2.0-3.0-4.0体重（公斤）403020100-10-20-30-40-50-60-70<50n=2350-60n=12960-70n=125870-80n=133180-90n=133190-110n=1009>110n=196

36肝功能不全患者应用诺和龙®慢性肝病导致中重度肝损害时诺和龙®Cmax升高,Tmax变化不显著药效学及安全性与正常人无显著差异JClinPharm2000;67(1):7-15

37讨论内容胰岛素早期分泌时相、餐后高血糖与心血管危险因素胰岛素早期分泌时相缺失导致餐后高血糖餐后高血糖的危害诺和龙®的药用机理诺和龙®恢复生理性胰岛素分泌诺和龙®的临床应用诺和龙®的疗效诺和龙®的安全性诺和龙®对心血管相关因素的影响

38诺和龙®对2型糖尿病餐后代谢控制的优越性:血浆游离脂酸（FFA）变化更符合生理性目的：研究诺和龙®对比磺脲类对餐后代谢控制是否有优越性对象：12例2型糖尿病患者随机分为2组SU（磺脲类）组继续服格列奇特RE（瑞格列奈）组改服诺和龙®治疗4周后进行试验混合餐前15分钟分别服降糖药试验餐含热量550Kcal，碳水化合物67%，脂肪19%，蛋白质14%及2g标记的葡萄糖ADA2001

39诺和龙®与餐后血FFA结果ADA2001两两组葡萄糖吸收速率相同RE组血浆胰岛素(mu/L)上升速率较快，20分钟时，RE组为27.1±4.7，SU组为19.4±3.3；但两者峰值相仿。RE组血浆FFA(mmol/L)被抑制的速率也较快。40分钟时，RE组为0.28±0.06；SU组为0.43±0.07150分钟时两组血糖相仿

40诺和龙®与餐后血FFA结论两组在餐后葡萄糖氧化率相仿的情况下，诺和龙®组脂酸代谢状态明显更符合生理性，对机体物质代谢明显有益处，有利于提高胰岛素的敏感性，增加下一餐后胰岛素的分泌及肌肉对葡萄糖的摄取。ADA2001

41研究目的：比较瑞格列奈与格列美脲在标准餐后对心血管危险因素的影响研究方法：随机、交叉、平行对照研究；未进行饮食疗法的2型糖尿病患者分为R组（1mg2/日）与G组（2mg/日），疗程3个月疗程结束后给予标准餐瑞格列奈与格列美脲对2型糖尿病患者心血管危险因素的影响-基本信息2003EASDPoster813

42餐后2小时各指标R组G组P值HDL胆固醇（mmol/l）1.49±0.051.44±0.06<0.05甘油三酯（mmol/l）1.63±0.181.77±0.15<0.05FFA（mmol/l）610±69635±97<0.05纤维蛋白原（mg/dl）299±41328±31<0.05PAI-1（ng/ml）纤维蛋白融解酶原激活物抑制剂49±4.953.4±6<0.05PAP（ng/ml）血浆酶-抗血浆酶复合物424±49463±46<0.05TAT（ng/ml）凝血酶-抗凝血酶复合物3.25±0.253.6±0.4<0.05TBARS（nmolMDA/ml）脂质过氧化物终末产物0.42±0.040.45±0.04<0.05瑞格列奈与格列美脲对2型糖尿病患者心血管危险因素-结论(1)2003EASDPoster813

43瑞格列奈组与格列美脲组在治疗后空腹血糖、总胆固醇、甘油三酯、PAI-1、PAP水平均有显著下降只有瑞格列奈组空腹FFA、纤维蛋白原、TBARS、TAT水平在治疗后存在有显著差异。瑞格列奈与格列美脲对2型糖尿病患者心血管危险因素的影响-结论(2)瑞格列奈具有的抗氧化效应，可减少2型糖尿病患者的心血管危险因素。2003EASDPoster813

44总结——诺和龙®产品特点诺和龙®是第一个非磺脲类促胰岛素分泌剂诺和龙®快进快出，有效模拟生理性胰岛素分泌诺和龙®有效降低空腹血糖、餐后血糖及HbA1c诺和龙®延缓β细胞功能的衰竭*诺和龙®无肾功能不全使用禁忌证**诺和龙®极少发生严重低血糖诺和龙®使用灵活方便——进餐服药，不进餐不服药*(1)KATHRINMAEDLER,PASCALBUCHER,THIERRYBERNEY,(2)ROGERLEHMANN,GIATGENA.SPINAS,RICHARDD.CARR,MARCY.DONATH.(3)Zurich,Switzerland;Geneva,Switzerland;Bagsvaerd,Denmark.**欧洲药事委员会取消了诺和龙®在肾功能不全患者使用的禁忌证

45*以上指南仅供处方参考，请在医生指导下合理使用诺和龙®在使用以上诺和龙®剂量，血糖控制不满意时，可加大诺和龙®用量推荐起始剂量(单独或联用)诺和龙®简明用药指南*