2018非酒精性脂肪性肝病防治指南

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2018非酒精性脂肪性肝病防治指南概述

1脂肪肝病理学改变/影像学发现/临床综合征

2脂肪肝的病理学诊断大泡性肝脂肪变常见，慢性起病，缓慢进展小泡性肝脂肪变罕见，急性起病

3单纯性脂肪肝

4脂肪性肝炎

5脂肪性肝纤维化肝硬化

6脂肪肝的影像学诊断Loomba.Hepatology.2014.

7FibroScanorFibroTouchFanetal.WorldJGastroenterol2014;DigDisSci2015;LiverInt2015;ClinDigLiver2017;JDigDis2017

8脂肪肝的病因学分类特殊类型脂肪肝酒精性脂肪性肝病（酒精性肝病，ALD）非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）混合性脂肪性肝病（酒精滥用+/-肥胖症+/-HCV感染）其他肝病合并脂肪肝HBV携带者或慢性乙型肝炎合并ALD和/或NAFLD遗传代谢性肝病合并ALD和/或NAFLDALD和/或NAFLD合并药物与中毒性肝损害

9NAFLD的疾病谱非酒精性脂肪肝（NAFL）：大泡性肝脂变伴或伴不伴有轻度小叶内炎症或气球样变。肝病进展慢，发生纤维化和肝衰竭的风险低。非酒精性脂肪性肝炎（NASH）：肝脂变合并小叶内炎症和气球样变，伴或不伴肝纤维化。可进展为肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌。NASH肝硬化：近期或既往有肝脂肪变或脂肪性肝炎组织学证据但无其他损肝因素的肝硬化。隐源性肝硬化：病因未明的肝硬化，但患者有肥胖和代谢综合征等代谢性危险因素。

10Cryptogeniccirrhosis隐源性肝硬化

11美国NAFLD的流行现状

12正常肝脏单纯性脂肪肝NASH±肝纤维化肝硬化NAFLD年发病率3-4%;改变生活方式使60%的NAFLD缓解25%的单纯性脂肪肝进展为NASH，后者很难自发缓解单纯性脂肪肝和NASH患者每14年和7年纤维化进展一级；至今无肝硬化逆转的报道肝细胞癌30-50%的NAFLD相关HCC没有肝硬化背景，非肝硬化NASH每年HCC发病率<0.1%。每年1-4%FanJG,KimSU,WongWS.JHepatol2017;67:862-873.亚洲NAFLD患者的自然史

13“非酒精性”的内涵肥胖症总体肥胖：BMI>25kg/m2腹型肥胖:腰围>90cm（女性>80cm）代谢综合征腹型肥胖高血糖血脂紊乱高血压胰岛素抵抗

14亚洲国家肥胖和脂肪肝流行现状FanJG,etal.JHepatol2017;67:862-873.亚洲国家肥胖症的患病率变化趋势中国脂肪肝的患病率变化趋势

15最新数据显示上海、北京等地区的流行病学调查显示，普通成人B超诊断的NAFLD患病率10年期间从15%增加到31%以上其中50~55岁男性患病率高于女性，其后女性患病率增长迅速甚至高于男性中国NAFLD患病率变化与肥胖症、2型糖尿病、代谢综合征流行趋势相平行。目前成人总体肥胖、腹型肥胖、2型糖尿病患病率分别为7.5%、12.3%、11.6%。

16全球CHB和NAFLD流行现状SchweitzerA,Lancet2015.YounossiZM,Hepatology2015.RinellaM,Hepatology2016

17危险因素富含饱和脂肪和果糖的高热量膳食结构久坐少动的生活方式腰围增粗与胰岛素抵抗和非酒精性脂肪性肝病的关联高于皮下脂肪增多及体重指数（BMI）增加遗传易感基因PNPLA3I148M和TM6SF2E167K变异与NAFLD及其严重程度相关BMI正常成人（瘦人）NAFLD患病率亦高达10%以上，瘦人NAFLD通常有近期体重和腰围增加的病史

18推荐意见1：NAFLD是健康体检肝功能酶学异常的主要病因，血清ALT和GGT增高者应筛查NAFLD（A1）。推荐意见2：肥胖症、高TG症、T2DM和MetS患者需要通过肝功能酶学和B超筛查NAFLD（A1）。推荐意见3：鉴于不健康的生活方式在NAFLD的发病中起重要作用，疑似NAFLD患者需调查饮食及运动习惯（A1）。

19疾病转归NAFLD患者起病隐匿且肝病进展缓慢，NASH患者肝纤维化平均7~10年进展一个等级。非酒精性肝脂肪变10~20年肝硬化发生率仅为0.6%~3.0%。NASH患者10~15年内肝硬化发生率高达15%~25%NAFLD患者HCC发病率为0.29‰~0.66‰，高达30%~50%的HCC发生在非肝硬化的NASH患者

20推荐意见4：鉴于肥胖症、高血压病、T2DM和MetS是NAFLD患者疾病进展的危险因素，需加强这类患者代谢、心血管和肝病并发症的监测（B1），合并IR和（或）腹型肥胖的瘦人NAFLD同样需要定期随访（B2）。推荐意见5：鉴于NAFLD与T2DM互为因果，建议NAFLD患者定期检测FBG、糖化血红蛋白（HbA1c），甚至做口服糖耐量试验（OGTT），以筛查糖尿病（A1）。推荐意见6：鉴于NAFLD患者心脑血管疾病相关病死率显著增加，建议NAFLD患者定期评估心脑血管事件的发病风险（A1）。推荐意见7：NASH肝硬化患者应该根据相关指南进行胃食管静脉曲张和肝细胞癌的筛查（B1），目前尚无足够证据推荐对NAFLD患者筛查结直肠肿瘤（C1）。

21肥胖患者脂肪肝的诊断肥胖症和/或代谢综合征、2型糖尿病患者B超和CT等影像学检查发现弥漫性脂肪肝，提示NAFLD。改变生活方式减肥后，影像学脂肪肝消减轻或消退，更加支持NAFLD的诊断。并且要排除乙醇（酒精）滥用等可以导致肝脂肪变的其他病因。当然也需要排除一些药物、自免肝等可能导致脂肪肝的特定肝病因素。注：过量饮酒史（男性饮酒折合乙醇量小于30g/d，女性小于20g/d）

22肝脂肪变的诊断：1、病理学表现，金标准2、B超是临床应用范围最广泛的影像学诊断工具（对轻度脂肪肝诊断的敏感性低，特异性不是很高，因为弥漫性肝纤维化和早期肝硬化时也可观察到脂肪肝的典型特征）3、肝脏瞬时弹性成像平台定量诊断脂肪肝的新技术，CAP能够检出5%以上的肝脂肪变，准确区分轻度肝脂肪变与中⁃重度肝脂肪变。（CAP与B超相比容易高估肝脂肪变程度）4、（CT）和常规磁共振成像（MRI）检查诊断脂肪肝的准确性不优于B超

23脂肪性肝炎的诊断：1、病理学表现，金标准（肝脂肪变、肝细胞损伤、炎症坏死和纤维化程度，肝脂肪变、气球样变和肝脏炎症合并存在）2、血清ALT正常并不意味着无肝组织炎症损伤，ALT增高亦未必是NASH，但我们可以通过综合评估BMI、腰围、代谢性危险因素、并存疾病和血液生化学指标，可以综合判断是否NASH高危人群。

24瘦人脂肪肝的诊断主要指体重指数正常（<23kg/m2），有时也包括超重（<25kg/m2）的成人遗传易感：PNPLA3基因多态性改变内脏性肥胖：腰围增粗少肌性肥胖：骨骼肌质量减少，体脂含量绝对增高或体脂/体重比例增加代谢应激：近期体重和腰围增长过快继发性脂肪肝：Wilson病……

25瘦人脂肪肝的诊断对策病史：包括体重变化史，家族史人体成分测定仪代谢和心血管危险因素的检测胰岛素抵抗的评估

26胰岛素评价指数稳态模型评估是诊断无糖调节受损和糖尿病人群IR的替代方法（A1）。隐源性脂肪肝患者，HOMA-IR>1提示IR，有助于NAFLD的诊断（B2）。随访时伴有HOMA-IR改善的体重下降，预示代谢危险因素和NAFLD的改善（C2）。胰岛素抵抗的诊断

27影像学阴性的NAFLD的诊断不明原因血清ALT、GGT持续增高半年以上影像学未发现脂肪肝肥胖？代谢紊乱？脂肪肝指数、肝脂肪指数、NAFLD指数

28www.chzfg.com29

29FanJG,etal.JGH2007;22:1086-91.

30NAFLD是肝脏肥胖、内脏肥胖、恶性肥胖Bellentani(2009)AnnHepatol一胖生百病

31推荐意见8：临床疑诊NAFLD和NASH时，需要排除过量饮酒、基因3型HCV感染、肝豆状核变性、自身免疫性肝炎及药物性肝损害等可以导致肝脂肪变的其他病因（A1），并判断是否并存慢性乙型肝炎等肝脏疾病（B1）。推荐意见9：慢性病毒性肝炎合并NAFLD及NAFLD合并药物性肝损害，可能会导致更为严重的肝脏损伤，需要客观评估代谢性危险因素在这类患者肝脂肪变和肝损伤中的作用（B1）。推荐意见10：病理学和（或）影像学发现的脂肪肝患者，除需检测肝功能生化指标外，还应筛查MetS相关组分，并重视适量饮酒与代谢性危险因素在脂肪肝发病中的交互作用（A1）。推荐意见11：HOMA⁃IR是评估无糖尿病人群IR的替代方法（A1），有助于体重正常且无代谢危险因素的隐源性脂肪肝患者NAFLD的诊断（B2）。推荐意见12：脂肪肝的影像学诊断首选B超检查（A1），B超还可以提供额外的诊断信息。CAP是脂肪肝定量评估的替代工具（B1）。

32推荐意见13：NASH的诊断需通过肝活检组织学证实，诊断依据为肝细胞脂肪变合并气球样变和小叶内炎症（A1）。建议根据SAF积分将NAFLD分为单纯性脂肪肝、早期NASH（F0、F1）、纤维化性NASH（F2、F3）及NASH肝硬化（F4）。推荐意见14：合并MetS、T2DM、血清氨基酸转移酶和（或）CK⁃18持续增高的NAFLD患者是NASH的高危人群，建议肝活检组织学检查明确诊断（A2）。推荐意见15：血液肝纤维标记物和评分系统及肝脏瞬时弹性检测可以用于排除NAFLD患者存在进展期肝纤维化（A2），并可用于随访监测肝纤维化的进展（C2）。这些无创诊断方法即使联合应用对间隔纤维化和早期肝硬化诊断的准确性也较低，建议用肝活检组织学检查证实（B2）。推荐意见16：当无创性检测方法不能判断脂肪性肝炎或肝酶异常的病因时，建议肝活检组织学检查协助诊断（B1）。在将隐源性肝硬化归因于NAFLD肝硬化时需认真排除其他原因（C2）。

33NAFLD的治疗目标鉴于NAFLD为代谢综合征的重要组分并且大多数患者肝组织学改变处于NAFL阶段首要目标：减肥和改善IR，防治MetS和T2DM及其相关并发症，从而改善患者生活质量和延长存活时间。次要目标：减少肝脏脂肪沉积并避免因“附加打击”而导致NASH和肝功能失代偿。特殊要求：脂肪性肝纤维化患者还需阻止肝病进展，减少肝硬化、肝癌及其并发症的发生。

34各国NAFLD治疗指南的异同治疗方法美国20122017中国20102018意大利2010欧盟20102016亚太20072018改变生活方式是是是是是控制代谢紊乱是是是是是减肥手术否是否是是保肝抗炎抗纤维化是是否是否/是肝脏移植是是NA是NA/是

35非酒精性单纯性脂肪肝肥胖和代谢危险因素的管理–预防NASH，糖尿病，心血管疾病和癌症

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37改变生活方式针对肥胖的生活方式干预为NAFLD及其并存疾病的一线治疗措施。（最终目标减少体重及腹围）临床营养师参与，节制饮食、增加运动、修正不良行为。1年内体重下降3-5%以上可使单纯性脂肪肝消退。1年内体重降低7%-10%以上并维持半年以上可使脂肪性肝炎改善伴肝酶恢复正常。体重下降10%以上并维持1年才能逆转肝纤维化

38生活方式干预减肥JAmDietAssoc.2007;107:1755-1767.

39指南建议具体措施包括：1、建议每天减少2092~4184kJ（500~1000kcal）热量；调整膳食结构，建议适量脂肪和碳水化合物的平衡膳食，限制含糖饮料、糕点和深加工精致食品，增加全谷类食物、ω⁃3脂肪酸及膳食纤维摄入；一日三餐定时适量，严格控制晚餐的热量和晚餐后进食行为。2、避免久坐少动，建议根据患者兴趣并以能够坚持为原则选择体育锻炼方式，以增加骨骼肌质量和防治肌少症。例如：每天坚持中等量有氧运动30min，每周5次，或每天高强度有氧运动20min，每周3次，同时做8~10组阻抗训练，每周2次

40遗憾的是肥胖症患者1年内能够减重10%以上者小于10%！

41“健康中国2030计划”的有效实施有望控制我国肥胖、T2DM和NAFLD的流行！

42代谢综合征的药物治疗肥胖症：奥利司他、二甲双胍？拜糖苹？利那鲁肽高粘血症：治疗睡眠呼吸暂停综合征，阿斯匹林（减少CVD、抗癌）高血压病：血管紧张素2受体拮抗剂（沙坦类药物，保肝抗纤维化？）高甘油三酯血症：n-3脂肪酸、贝特类（减少急腹痛和胰腺炎）高胆固醇血症：他汀（减少CVD、降门脏压力、抗癌）糖调节受损/糖尿病：胰岛素增敏剂（防治糖尿病及其相关疾病）

43显著减少心血管事件及其死亡率有可能减慢NAFLD患者肝纤维化进展有可能减少糖尿病患者肝细胞癌发生率有可能减少肝硬化患者失代偿和寿命延长他汀可用于降低血液LDL-C和预防心血管事件，但既其不促进也不改善肝脏疾病。可以安全用于合并肝酶增高的NAFLD或NASH患者的降血脂治疗。他汀在NAFLD患者中的应用

44胰岛素增敏剂二甲双胍：不能降低转氨酶，不能改善脂肪性肝炎，但可以安全用于NAFLD患者，旨在辅助减肥、预防糖尿病以及减少糖尿病患者肝细胞癌发生风险。吡格列酮：尽管可以改善脂肪性肝炎和降低转氨酶，但长期治疗的效果及安全性令人担忧。不推荐用于非酒精性脂肪性肝炎的常规治疗。

45糖化血红蛋白<7%52.5%动脉血压<130/8051.1%低密度脂蛋白<100mg/dl56.2%3项指标都达到安全范围18.8%NHANESdata2007-2010,n=4,926BariatricSurgeryCouldPotentiallyImproveSuccessinAchievingall3TargetsofTherapyDiabetesCare2013为什么？怎么办？

46减肥的效果与体重反弹改变生活方式+减肥药物减肥手术AnnalsofSurgery222(3):339-501995(1995)DiabetesCare27(1):155-61(2004)

47BMJOct22,201311项研究，796例患者，体重指数27-53手术优于药物治疗体重、血糖、甘油三酯的下降，2型糖尿病的缓解，代谢综合征的缓解，生活质量的改善在降低血压和低密度脂蛋白方面无差异无术后心血管事件和死亡报道并发症：贫血(15%)，再次手术(8%)

48减肥手术对NAFLD的影响前肠减肥手术后未见肝功能恶化，包括R-Ygastricbypass，Adjustedgasticbanding，Gastroplastyandsleevegastrectomy。累计15项766例手术前后肝活检资料显示肝脂肪变改善93%（95%CI84-98%）脂肪性肝炎改善82%（95%CI64-95%）肝纤维化改善73%（95%CI65-81%）MummadiR,etal.2010，ClinicalGastroenterolHepatol.

49减肥手术治疗肥胖的NAFLD160例减肥术后31月再次肝活检，脂肪变消失率75%，NASH消退率90%，纤维化改善或消退率56%，桥接纤维化改善或消失率58%。Taitano,etal.JGastrointestSurg2015;19:429-36.381例减肥术后5年再次肝活检，90%的患者肝纤维化程度未改善甚至恶化。Mathurinetal.Gastroenterology2009;37:532-40.

50减肥手术又称代谢手术亚洲国家袖状胃切除术最为常用。合并NASH或代偿期肝硬化不是肥胖症患者减肥手术的禁忌证。

51非酒精性脂肪性肝炎特别是并存进展性肝纤维化的患者—针对肝损伤和纤维化的药物治疗，阻止肝病进展

52NASH特别是合并≥F2患者应接受药物治疗对于病情轻但疾病进展风险高的人群（如合并糖尿病、代谢综合征、持续性ALT升高、炎症-坏死严重）也应考虑药物治疗以预防疾病进展（B1）。吡格列酮（疗效似乎可靠但仅用于合并T2DM患者）、维生素E（短期治疗的耐受性和安全性较好）或两者联用（B2）。抗炎保肝抗纤维化药物？！

53推荐意见17：提倡给NAFLD患者提供包括健康饮食、加强锻炼和修正不良行为的生活方式干预的指导（C2），NAFLD患者1年内减重5%以上可以改善血液生化指标和肝脏组织学病变（B1）。推荐意见18：饮食指导应兼顾限制能量摄入、调整膳食结构和避免不良膳食行为（B1）。通过低热量饮食伴或不伴体育锻炼来减轻体重，通常都可以减少肝脏脂肪沉积（A1）。推荐意见19：中等量有氧运动和（或）阻抗训练均可降低肝脏脂肪含量，可根据患者兴趣以能够长期坚持为原则选择训练方式（B2）。推荐意见20：NAFLD患者虽要限制饮酒量，并严格避免过量饮酒（B1）；多饮咖啡和茶水可能有助于NAFLD患者康复（C）。推荐意见21：除非有肝功能衰竭和失代偿期肝硬化，NAFLD/NASH患者可以安全使用血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、ω⁃3多不饱和脂肪酸、他汀、二甲双胍、吡格列酮等药物治疗代谢和心血管危险因素。

54推荐意见22：肝活检证实的单纯性脂肪肝患者仅需通过饮食指导及体育锻炼来减轻肝脏脂肪沉积（B2），NASH特别是合并显著肝纤维化患者则需应用保肝药物治疗（B1）。推荐意见23：高度疑似NASH或进展期肝纤维化但无肝活检资料的NAFLD患者，也可考虑应用保肝药物治疗（C1）。推荐意见24：至今尚无公认的保肝药物可推荐用于NASH的常规治疗，双环醇、水飞蓟素（宾）、多烯磷酯酰胆碱、甘草酸制剂、维生素E等对NASH的治疗效果有待进一步临床研究证实（C1）。推荐意见25：目前尚未明确保肝药物治疗的最佳疗程，建议选择1种保肝药物，连续使用1年以上。如果用药6个月血清氨基酸转移酶仍无明显下降则建议改用其他保肝药物（C1）。推荐意见26：治疗肥胖、MetS和T2DM的减肥手术可改善NASH患者的肝组织学表现（B1），但目前无足够证据推荐减肥手术治疗NASH（B1）。

55推荐意见27：NAFLD/NASH不是肥胖症患者减肥手术的禁忌证，除非有明确的肝硬化（A1）。推荐意见28：NASH相关终末期肝病和HCC患者可以进行肝脏移植手术，肝脏移植总体生存率与其他病因肝脏移植相似，但是肝移植术后心血管死亡率较高（A1）。

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57Ongoing……

58东西方NAFLD的异同西方国家亚洲国家NAFLD的患病率~25%~25%NASH的检出率20-30%10-20%进展性肝纤维化的检出率~10%3-5%HCC、ESLD、肝移植三大原因之一且在增多少见但呈增多趋势BMI<25kg/m2成人NAFLD患病率~10%8-19%NAFLD的危险因素肥胖，代谢综合征，遗传易感基因城镇化、多坐少动，西方饮食，PNPLA3FibroScan的应用普及率一般普及率高改变生活方式的疗效肯定肯定对维生素E和皮格列酮的疗效肯定资料有限对减肥手术的治疗效果肯定资料有限FanJG,KimSU,WongWS.JHepatol2017;67:862-873.

59分类作用机制抗炎类抗炎：抑制炎症因子、免疫性因子；免疫调节：刺激单核-巨噬细胞系统、诱生γ-干扰素，增强NK细胞活性；可抗过敏、抑制钙离子内流代表药物异甘草酸镁注射液、甘草酸二铵肠溶胶囊、其它甘草制剂修复肝细胞膜类与肝细胞膜及细胞器膜相结合，增加膜的完整性、稳定性和流动性，使受损肝功能和酶活性恢复正常，调节肝脏的能量代谢，促进肝细胞再生代表药物多烯磷脂酰胆碱解毒类参与体内三羧酸循环及糖代谢，激活多种酶，促进糖、脂肪及蛋白质代谢，减轻组织损伤，促进修复代表药物为GSH（还原型谷胱甘肽）、硫普罗宁抗氧化类抗脂质过氧化，增强肝细胞膜对多种损伤因素的抵抗力代表药物为水飞蓟素类、双环醇利胆类促进胆汁酸转运，达到退黄，降酶的作用代表药物为熊去氧胆酸、S-腺苷蛋氨酸、胆宁片王宇明.抗炎保肝药物的作用机制及地位.中华肝脏病杂志,2011,19(1):76-77.抗炎保肝药物的分类

60保肝抗炎药物的适应证肝活检提示NASHNAFLD伴肝酶增高基础治疗导致肝损基础治疗可能伤肝并存进展性纤维化改变生活方式纠正代谢紊乱保肝抗炎抗纤维化避免加重肝损害处理并发症控制体重腰围肥胖胰岛素抵抗氧化应激炎症损伤2010年版中国非酒精性脂肪性肝病诊疗指南2015年版中国脂肪肝防治指南科普版

61双环醇优于维生素E治疗NASH？ClinDrugInvestig.2014;34:1-7.Randomized,vitaminE-controlledtrialofbicyclolplusmetformininNAFLDpatientswithabnoralLFTsandIFG.

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64菌群紊乱肠道通透性增加胆碱代谢异常胆汁酸组分改变有毒代谢产物增加能量吸收增多肠菌紊乱参与NASH的发病肥胖糖尿病内毒素乙醇三甲胺

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66脂肪肝的中医药个性化治疗“肥人多痰湿”，“酒家多湿热”，“肥人多气虚”等，提示脂肪肝患者多属本虚标实，内生湿热。NAFLD为现代病名，涉及祖国医学中“痰症”，“湿阻”，“胀满”，“积症”，“胁痛”等病证。ALD涉及中医“酒疸”、“胁痛”、“伤酒”、“酒癖”、“酒胀”、“酒鼓”等病证。脂肪肝原因繁多，病因治疗最重要，需处理好原发病与脂肪性肝炎用药的合理配伍。为适应患者长疗程及现代生活快节奏的需要，中成药丸、散、片、丹等剂型被广泛使用。

67脂肪肝的中医药性化治疗辨证论治是中医临床普遍遵循的诊治法则，对于已经明确病因和机制的现代疾病，建议在辨病的基础上再辨证论治。辨病后辨证分型，主要是辨析不同患者所表现的症状异同及其原因，从而为解决这些症状和证候，制定相应治法方药。能否正确掌握对方证的辨析和灵活运用，是医生的临床经验和水平的反映，可以同病异治和异病同治。

68存在问题与展望非侵入性方法诊断NASH和肝纤维化至今仍不能替代肝活检，需要加强血清学标志物、基因组学、蛋白质组学、糖组学、代谢组学，以及新兴影像学技术的研发和临床应用，而肠道稳态结构和功能改变的研究可能为无创诊断和有效防治NASH提供新思路。我国传统的膳食结构、锻炼方式，以及益生元、益生菌、黄连素和广泛使用的保肝药物对NASH的治疗效果需开展规范的临床试验来证实！

69谢谢大家！