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帕利哌酮缓释片与利培酮区别20152019/10/20
1帕利哌酮是利培酮的体内活性成分之一，具有快速、强效的控制精神症状的坚实基础
21.从受体药理学看帕利哌酮的额外获益
35HT2AD2α1A5HT7D4D35HT2CH151015202530Ki5HT2AD2α1A5HT7D3D5H1α2A利培酮帕利哌酮JAGrayandBLRothMolecularPsychiatry(2007)12,904–9220帕利哌酮受体作用谱与利培酮的差异更强的D2受体亲和力更强的α2、D3、5HT7的亲和性
4α2受体的拮抗增加了突触间隙5-HT和NE的浓度，具有类似“米氮平”的抗抑郁作用同时α2受体的拮抗间接改善了5-HT神经元和肾上腺素能神经元的放电，而这被认为与阴性及情感症状的改善相关DrememcovE,MansariME,BlierP(2007)Psychopharmacology194:63-72帕利哌酮具有更强的α2受体亲和性，促进NE和5-HT的释放α2A受体亲和力常数:利培酮151，帕利哌酮3.9，约为利培酮的40倍5.06.03.2010
5显著改善以情感症状为主患者的阳性、阴性、情感症状帕利哌酮缓释片(n=140)安慰剂(n=53)0.00-5.00-10.00-15.00-20.00-25.00P<0.001PANSS总体减分1.C.M.Canusoetal.,SchizophreniaResearch,113(2009)56–642.C.M.Canusoetal.,JournalofAffectiveDisorders,(2009),doi:10.1016/j.jad.2009.05.025对3项为期6周，随机双盲、多中心、固定剂量、安慰剂对照研究进行事后分析显著改善阴性症状为主患者的阴性症状PANSS阳性症状因子：显著改善(p<0.001)PANSS阴性症状因子：显著改善(p<0.001)PANSS焦虑抑郁因子：显著改善(p＝0.008)抑郁条目(PANSS-G6):显著改善(p=0.016)25.321.927.827.2安慰剂帕利哌酮缓释片27.227.825.321.9*P<0.001**P<0.05时间（天）PANSS阴性症状因子评分“以阴性症状为主”的定义：基线PANSS阴性症状因子分≥24&基线PANSS阳性症状因子分≤27“以情感症状为主”的定义：抑郁(G6≥5分)和/或夸大（P5≥4），且P4/P7/G8/G14中至少一项≥4帕利哌酮缓释片显著改善阴性、情感症状
6帕利哌酮阻断D3受体，改善认知功能MillanMJ,2007；2，LaurentP Lacroix，2003；3，MillanMJ,2008Chen,T.PresentedNov2009D3受体阻断可能改善患者认知功能帕利哌酮对D3受体的抑制常数:3.5nM，利培酮约为8nM基线24周末p认知能力筛查测验C-2.0评分(100)59.62±24.2661.58±25.61.1733构图(10)8.08±3.288.23±3.11.7711范畴流畅(10)3.85±2.515.62±2.66.0007语言(10)9.23±1.309.15±1.28.5845抽象思维及判断(12)3.92±2.535.08±3.45.0431定向(18)10.69±6.8110.08±6.41.4210心算(10)4.08±3.354.69±4.09.2941注意力(8)6.69±2.145.92±1.50.0544短时记忆(12)7.15±3.766.54±4.27.2308长时记忆(10)6.00±3.836.15±4.04.7533采用认知能力筛查测验量表（CASI)对帕利哌酮缓释片改善认知功能的作用进行了评价D3受体阻断剂能够显著提升乙酰胆碱浓度水平，从而改善认知功能帕利哌酮缓释片有效改善认知功能中的流畅性及抽象思维及判断两项
75-HT7受体阻断与情感和睡眠结构改善5HT7–受体阻断可带来抗抑郁活性，改善昼夜节律和睡眠结构与5-HT7受体抑制常数：利培酮5.6，帕利哌酮缓释片2.71Kulkarni&DhirExpertOpinInvestigDrugs.2009Jun;18(6):767-88,2.KnightJetalMolecularpharmacology 2009Feb;75(2):374-80
8帕利哌酮缓释片显著改善睡眠结构总睡眠时间(min)睡眠潜伏期(min)入睡后觉醒的次数Luthringeretal.IntClinPsychopharmacol.2007Sep;22(5):299-308.相比安慰剂，帕利哌酮缓释片显著延长总睡眠时间（53min），减少睡眠潜伏期（35min），减少觉醒次数（7次）帕利哌酮缓释片有效改善精神分裂症伴随的失眠，同时不增加日间困倦**Statisticallysignificantdifferencebetweengroupsat10%level******
92.从药代动力学看帕利哌酮ER的额外获益
10帕利哌酮缓释片起始剂量即为有效剂量11与利培酮相比，帕利哌酮缓释片血药浓度“稳速递增”：无需类似利培酮的缓慢滴定过程。6mg起始，由于具有体内稳速释放技术，耐受性高；起始剂量即为有效治疗剂量，减少起效时间，达到快速起效。6mg4mg利培酮2-4天1-2天3-6天4-8天3mg2mg1mgBIDBIDBIDBID第1天QD帕利哌酮ER有效剂量起始剂量即有效剂量缓慢的剂量滴定6mg第5天9mg第10天BID>7天利培酮中国说明书；帕里哌酮缓释片中国说明书
11帕利哌酮缓释片“快速平稳”的释放特性使得6mg在体内：24小时内即可达到7.5ng/ml以上的有效血药浓度，及65%以上的D2受体占有率OROS技术保证快速达到有效受体占有的同时，减小峰谷波动，降低EPS等不良反应OROS®带来快速平稳的释放特性，同时减少不良反应
12药理学特征-帕利哌酮体内代谢特征帕利哌酮在体内主要消除途径是肾脏，约59%以原型从肾脏排出仅少于10%经过肝脏细胞P450酶发生氧化反应消除利培酮中国说明书；帕里哌酮缓释片中国说明书
13帕利哌酮具有极少的药物相互作用帕利哌酮受极少的药物相互作用影响，避免联合用药带来的血药浓度波动精神药理学-第2版
14帕利哌酮比利培酮显著更少的P-糖蛋白抑制ZhuetalNeuropsychopharmacology(2007)32,757–764IC50-P-gp抑制1利培酮63.26mM帕利哌酮>100mM10.80.60.40.20对照151050100柔红比星中枢蓄积浓度(nmol/mg)帕利哌酮(M)****151050100利培酮(M)********利培酮对P-gp具有显著抑制作用帕利哌酮比利培酮更少的中枢蓄积、因此更少的EPS
153.帕利哌酮ER与利培酮区别的循证证据
16PERFlexS研究：既往利培酮治疗不满意换用帕利哌酮缓释片治疗症状及功能都获得进一步改善单臂、开放、6个月、对利培酮治疗不满意（n=694）换用帕利哌酮继续治疗的患者进行分析SchreinerAetal.PresentedatEPACongress,Munich,Feb27–March2,2010由于疗效不佳换用帕利哌酮ER的患者每一访视点至终点与基线都有显著性差异，疗效进一步改善；同时功能仅有较小影响的患者（PSP>70）的比例显著增加，即功能也获得进一步改善p<0.0001vs.基线
17中国人群：既往使用利培酮换用帕利哌酮缓释片症状及功能获得进一步改善PANSS总分4050607080基线2周4周8周12周69.49±18.5761.31±16.51*55.21±15.19*51.57±15.13*48.95±15.30*PANSS减分平均20.5分N=154*p<0.0001vs.BL社会功能明显受损需要在专业帮助下完成任务社会功能轻微受损，只有密切接触者才能觉察PSP总分*p<0.0001vs.BL3035研究：既往服用奥氮平、喹硫平和利培酮原研药因疗效不佳或耐受性不佳的稳定期分裂症患者换用帕利哌酮缓释片观察3个月单臂开放国内多中心研究；亚组分析：既往使用利培酮亚组154例换药前后比较；3035研究：张鸿燕等,中华精神科杂志,2012,Vol45,No.1亚组分析：DataonFile
18帕利哌酮对认知功能的影响显著优于利培酮认知功能Stroop测试*利培酮组与安慰剂组存在显著性差异**利培酮组与帕利哌酮缓释片组存在显著性差异一项随机、双盲、安慰剂对照研究，共纳入32例健康受试者患者被分为3组固定剂量治疗3天，认知功能由“计算机神经心理测试”评估（CNT）K.-S.YOONetal,Hum.PsychopharmacolClinExp2012;27:305–314.
19帕利哌酮ER在体重、嗜睡及激越项上具有较好的安全性M.P.Jones,etc.,InternationalJournalofClinicalPharmacologyandTherapeutics,Vol.48-No.6/2010(383-399)对多项第二代精神分裂症药物与安慰剂对照研究的Meta分析
20帕利哌酮ER6-12mg疗效优于2-4mg利培酮，与4-6mg利培酮相当帕利哌酮ER与利培酮的虚拟研究显示，6-12mg的帕利哌酮疗效优于2-4mg的利培酮，与4~6mg的利培酮相当且震颤、静坐不能、嗜睡、焦虑等不良反应上低于2-4mg利培酮；Turkozetal.BMCPsychiatry2011,11:21
21小结帕利哌酮缓释片采用新的化学实体及先进的OROS技术：起始剂量即为有效剂量，快速强效控制精神症状；有效改善阴性、情感症状、认知功能及睡眠结构；帕利哌酮缓释片的不良反应情况：较少经肝脏代谢，药物相互作用少；引起体重增加、嗜睡、激越的风险小；帕利哌酮缓释片6-12mg疗效优于2-4mg利培酮，安全性与4-6mg利培酮相当
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