肝病论坛--思美泰--综合

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S-腺苷蛋氨酸（SAMe）在肝损伤治疗中的应用及新进展

1主要内容肝内胆汁淤积（IHC）胆汁淤积的诊断胆汁淤积的病因和分类IHC的治疗S-腺苷蛋氨酸（SAMe）的作用机制S-腺苷蛋氨酸转甲基S-腺苷蛋氨酸转硫基S-腺苷蛋氨酸转丙氨基SAMe在病毒性肝炎治疗中的应用及最新的临床数据22

2胆汁淤积的诊断定义：胆汁淤积系指：因肝内或肝外原因引起的胆汁流动障碍所导致的疾病；胆汁无法正常流入十二指肠，而是逆向流入血液循环；最终引起一系列病理生理变化。33

3肝炎的自然疾病史4进行性纤维化肝硬化肝硬化正常肝脏乙型、丙型和丁型肝炎病毒慢性感染纤维化酒精性肝炎1、DienstagJL.Chapter37,AcuteViralHepatitis.InHarrison’sGastroenterologyandHepatology.Editores:LongoDL,FauciAS.McGraw–HillMedical.2010.2.EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol.2009;51(2):237-267.3.EliasE.Sherlock'sDIseasesoftheLiverandBiliarySystem.2011:234-256.4.MailliardME.Harrison'sprinciplesofinternalmedicine.17thed.NewYork:McGraw-HillMedical;20084

45多种原因导致胆汁淤积陈贻胜.中华消化杂志2000；20（5）：335－336外科手术全肠外营养5

56慢性肝病伴肝内胆汁淤积(IHC)发生率IHC发生率％0204060804354肝硬化671732533555BortoliniMetal.DrugInvest1992;4:83-89;原发性胆汁性肝硬化原发性硬化性胆管炎药物相关性肝炎自身免疫性肝炎酒精性肝炎慢活肝慢迁肝N＝25206

6胆汁淤积的治疗方法明确并治疗病因胆汁淤积的一般治疗：7改善胆汁流动减少毒性胆汁酸的积累合适的营养（脂溶性维生素缺乏）抗氧化：维生素E、C、N-乙酰半胱氨酸保肝药物：SAMe等FXR激动剂：降低细胞内BA7

7IHC的药物治疗S-腺苷-L-蛋氨酸（SAMe）熊去氧胆酸（UDCA）皮质类固醇和其他免疫抑制剂内镜逆行胰胆管造影（ERCP）和内镜治疗肝移植血液净化治疗中药和其他治疗88

8SAMe（思美泰®）1952年，首次发现腺苷蛋氨酸适应症：意大利：处方药——抑郁症德国：处方药——关节炎俄罗斯：处方药——肝病美国：营养补充剂和非处方药中国：已上市13年本品的市售剂型包括：500mg静脉注射剂500mg片剂99

9SAMe（思美泰®）的分子结构1010甲基供体硫基供体丙氨基10

1011思美泰®的代谢途径ATP腺苷蛋氨酸蛋氨酸PPi去羧基腺苷蛋氨酸腐胺亚精胺精胺亚精胺转丙氨基5’甲硫腺苷CH3磷脂、神经递质DNA、蛋白质转甲基VB12四氢叶酸甲基四氢叶酸S腺苷同型半胱氨酸半胱氨酸转硫基胱硫醚半胱氨酸谷胱甘肽硫酸根TeodoroBottiglieri.AmJClinNutr,2002;76(suppl):1151s-7s.解毒，抗氧化促进正常肝细胞再生合成磷脂酰胆碱维持Na+-K+-ATP酶活性调节细胞膜流动性11

11S-腺苷蛋氨酸（SAMe）-----在慢性病毒性肝炎治疗中的应用Manzilloetal.DrugInvest4(Suppl4):90-100;19921212

12S-腺苷蛋氨酸（SAMe）序贯治疗胆汁淤积性肝病的多中心、双盲、安慰剂对照试验Manzilloetal(1992)双盲、随机、安慰剂对照临床试验旨在评估SAMe的抗胆汁淤积疗效和安全性343例肝内胆汁淤积（IHC）患者原患疾病肝硬化38%慢性肝炎24%急性肝炎25.5%原发性胆汁性肝硬化9.5%肝内胆汁淤积（IHC）定义为：↑血清总胆红素（STB）≥17μmol/L↑血清结合胆红素（SCB）≥4μmol/L或↑碱性磷酸酶（ALP）≥2μkat/LManzilloG,PiccininoF,SurrentiC,etal.DrugInvest1992;4(Suppl.4):90-1001313

1314评价SAMe针剂应用2周对慢性肝病和急性肝炎肝内胆汁淤积的临床疗效；对于慢性肝病，SAMe片剂口服8周序贯治疗是否能维持针剂所达到的疗效。研究目的：14

1415研究设计343例肝内胆汁淤积患者SAMe800mg,静滴,qd（n=180）安慰剂（n=163）慢性肝病治疗应答者（n=68）安慰剂（n=34）用法相同SAMe800mg,口服,bid（n=34）I期：2周II期：8周SAMe组的慢性肝病患者78人（60%）对I期针剂有应答，其中68人进入II期片剂研究15

1516I期结果1急性肝炎患者中，SAMe针剂2周较安慰剂显著改善TB、CB、ALT、AST、GGT和AKP；SAMe组瘙痒完全消除，而安慰剂组对瘙痒无效（p<0.001）。**P<0.01****16

1617I期结果2慢性肝病患者中，SAMe针剂2周较安慰剂显著改善TB、CB、ALT、AST和GGT，同时显著改善瘙痒（p<0.001、治疗组完全改善）。60%的慢性肝病患者对SAMe针剂应答，而安慰剂组只有34%应答（p<0.001）*P<0.01**P<0.05**P<0.05*P<0.0117

17ManzilloG,PiccininoF,SurrentiC,etal.DrugInvest1992;4(Suppl.4):90-100.18II期患者：0-2周治疗期间对静脉注射用SAMe治疗有效（至少一项上述指标出现改善）的慢性肝脏疾病患者以及在2-10周期间完成下列药物口服治疗的患者II期结果■SAMe□安慰剂治疗前后比较，†P<0.01SAMe与安慰剂治疗后比较，*P<0.05，**P<0.01SAMe组的TB和AKP进一步显著下降（p<0.01），而安慰剂组则显著上升（p<0.001）周数周数18

18S-腺苷蛋氨酸（SAMe）序贯治疗胆汁淤积性肝病的多中心、双盲、安慰剂对照试验结论思美泰有效改善肝功能异常，包括胆红素升高以及转氨酶异常；思美泰片剂序贯治疗不仅能维持或提高针剂所达到的疗效，而且可能进一步提高针剂的应答；针剂和片剂SAMe的耐受性与安慰剂同样良好。ManzilloG,PiccininoF,SurrentiC,etal.DrugInvest1992;4(Suppl.4):90-100.1919

19口服腺苷蛋氨酸对肝内胆汁淤积的临床疗效双盲、安慰剂对照研究FrezzaM,etal.Gastroenterology1990;99:211-215.FrezzaM,etal.Italy20

20研究设计220名肝内胆汁淤积患者（男性97名，女性123名）随机、双盲、多中心腺苷蛋氨酸组（n=110）1600mg/d,口服，2周安慰剂组（n=110）1600mg/d,口服，2周21

21血清TB显著下降*P<0.05，**P<0.01vs安慰剂组血清ALT显著下降****血清AKP显著下降血清ALT（uKat/L）结果：肝功能22

22结果：改善情绪P<0.01P<0.01研究者对患者的心境状况进行了评分，通过脸谱评分的方法进行，有从非常快乐的脸到非常悲伤的脸，一系列脸谱，患者根据自身感受进行选择评分越低自身感受越好，可见在第一第二周服用腺苷蛋氨酸的患者心境状况更好23

23结果：耐受性腺苷蛋氨酸安全性和耐受性良好24

2425腺苷蛋氨酸结论25

25谢谢！