保肝药物思美泰作用和机制探讨.ppt

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1、思美泰®在健康及受损肝脏中的作用及新机制探讨肝细胞摄取、转运功能↓胆汁粘稠性↑胆管阻塞微粒体功能↓胆酸羟化↓肝细胞膜结构改变、膜流动性↓Na+-K+-ATP酶↓肝细胞骨架功能和完整性受损毛细胆管收缩无力胆汁淤积许国铭中华消化杂志2000；20（5）：336肝内胆汁淤积形成机制磷脂甲基化异常影响膜流动性和胆汁转运AriasIM.Iontransportintoandoutoftheliver;1983Na+-K+ATP酶活性降低和胆汁转运障碍细胞骨架功能破坏导致胆汁分泌障碍微管破坏微丝破坏连接系统受损S－腺苷蛋氨酸：重要的活性物质S-腺苷蛋氨酸（SAMe）已经发现了近50年。人们对它的认识已

2、经从“甲基供体”逐渐转变为调控肝细胞生长、凋亡和分化的重要代谢物。SAMe对于生物体进程有着广泛的影响，从金属解毒和儿茶酚胺的代谢，到膜流动性、基因表达、细胞生长、分化以及凋亡，所有这些被Cantoni称之为“S-腺苷蛋氨酸的王国”SAMe提供多种基团与含CBS结构域的蛋白质结合SAMe基反应甲基反应与mRNA核开关结合多胺合成SAMe（思美泰）的分子结构SAMe的代谢参与多种反应THF:四氢叶酸；5,10-MTHF:5,10-亚甲基四氢叶酸；5-MTHF:5-甲基四氢叶酸;NADP-:辅酶Ⅱ；NADPH:还原性辅酶Ⅱ；SAH:S-腺苷同型半胱氨酸;MTA:S-腺苷蛋氨酸SAMe的作用机

3、制：MTA的作用SAMe对于细胞生长、凋亡，肿瘤坏死因子α表达的种种作用，MTA(甲硫腺苷)也能够起到相同的作用。SAMe在体外非常不稳定，半衰期很短，很快就转变成MTA。相反的是，MTA非常稳定，很快被吸收。SAMe是甲基供体，多胺合成的前体，而MTA则抑制甲基化和多胺合成。SAMe对AMPK活性的调节HGFAMP脂肪酸合成酶肝细胞生长因子代谢SAMeAMPKPSAMe可能通过调节AMPK的磷酸化，从而来调节肝脏脂质及糖类代谢平衡以及肝细胞的生长。HGF:肝细胞生长因子AMP：腺苷一磷酸AMPK:AMP激活蛋白激酶SAMe对肝细胞生长的调控HGPAMPK磷酸化HuR细胞周期蛋白D1DNA

4、合成激活SAMe蛋白磷酸酶激活抑制HGP：肝细胞生长因子；AMPK:腺苷一磷酸激活蛋白激酶外源性的SAMe的摄入，可以防止肝切除术后SAMe的急速下降，此时肝脏DNA的合成被抑制。此外，外源性SAMe还能防止大鼠肝细胞癌的发生，抑制肝癌细胞的生长，阻断肝细胞生长因子的促有丝分裂作用。在肝细胞中，SAMe的水平和细胞分化状态有关，静息状态细胞SAMe含量高，而增值殖的肝细胞中SAMe的含量低。SAMe调控肝细胞的凋亡SAMe和MTA对于正常肝细胞和肝癌细胞凋亡不同作用的两种机制。PP1分解亚基mRNASR蛋白去磷酸化调控SAMeMTA诱导肝细胞Bcl-xL抗细胞凋亡诱导肝癌细胞(HepG2)

5、Bcl-xs促细胞凋亡目标基因拼接甜菜碱甲基转移酶甲硫氨酸抑制SAMe缺乏加重肝病的进程氧化应激、CYP4502E1线粒体功能肝损伤（肝癌、脂肪肝）基因敲出小鼠模型显示，肝脏长期缺少SAMe会使肝脏易于发生损伤，出现脂肪性肝炎以及肝细胞癌MAT活性SAMeSAMe用于肝脏疾病的治疗动物试验证明－SAMe可用于：治疗酒精性肝病，减少GSH的损耗及肝损伤；改善半乳糖、对乙酰氨基酚以及硫代乙酰胺诱导的肝脏毒性和以及缺血再灌注诱导的肝损伤；减少四氯化碳所造成的肝纤维化；减少动物肝细胞癌模型肝细胞增生。SAMe用于肝脏疾病的治疗医疗保健研究和质量机构支持SAMe用于：减轻瘙痒症；妊娠期胆汁淤积；其它

6、原因的高胆红素血症。SAMe代谢障碍导致肝病发生Gnmt基因敲除小鼠和GNMT基因突变的病人中，均显示出SAMe代谢的减弱，这一现象会导致脂肪性肝炎，加剧肝细胞凋亡，纤维化，发生肝细胞癌症。GNMT的多态性（1289位的胞嘧啶突变为胸腺嘧啶）与肝细胞癌相关。肝脏需要维持一定数量的SAMe，SAMe太多或太少都将导致肝损伤。SAMe的未来研究方向阐明SAMe代谢减弱是如何导致肝损伤的分子机制，那么这将有助于找出SAMe的新靶点；研究SAMe药理剂量的作用机制以及哪些作用是由MTA介导的；SAMe的作用（可能是MTA）在化学预防肝细胞癌上值得研究，包括确定最合适的剂量以及哪些病人将收益于此；谢

7、谢！胆汁淤积时肝细胞受累部位基侧膜肝细胞内毛细胆管膜病毒性肝内胆汁淤积症√√√药物性肝内胆汁淤积症√√√新生儿黄疸√√√Byler病√感染致肝内胆汁淤积症√√全肠道外营养致胆汁淤积症√√手术致胆汁淤积症√√胆管阻塞√√√StiegerB,etal.CurrOpinionBiol1998；10:462-467