基因与疾病医学ppt

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1、DNA结构改变导致分子病发生的基本原理在自然界有许多因素可以引起DNA结构的改变，虽然细胞内具有修复DNA损伤的功能，但并非所有的损伤都能被修复。一些未能修复的损伤有可能形成DNA的突变。突变是一种遗传状态，是可以通过复制而遗传的DNA结构的永久性改变。突变如果发生在结构基因中，将使基因编码的蛋白质发生结构改变，失去原有功能，导致分子病的发生。基因与疾病第一节基因结构异常的分子机制一、DNA一级结构变异的分子机制DNA一级结构改变的主要原因引起DNA一级结构改变的原因主要有两类：一类是复制时碱基的偶然性错配，由此引起的突变称为自发性突变（spontaneou

2、smutation）。这种突变频率极低，约为10-9，即每合成109核苷酸可能会有一次碱基与模板不相配的错误。另一类是体内代谢过程中产生的自由基由某些环境因素引起的DNA一级结构改变，由此引起的突变称为诱发突变（inducedmutagenesis）。（一）诱发因素能引起突变的理化因素或物质称为诱变剂（mutagen），主要有以下一些类型：1、碱基和核苷酸类似物，如5-氟尿嘧啶（5-Fu）、6-巯基嘌呤（6-MP）等。2、烷化剂，如氮芥、环磷酰胺。3、抗生素类，如放线菌素D、丝裂霉素、博来霉素等。4、染色剂，如吖啶黄、二氨基吖啶等。5、亚硝酸盐。6、电离辐射

3、和紫外线照射。（二）诱变剂的作用机制1、碱基类似物诱发突变碱基和核苷酸类似物，如5-氟尿嘧啶（5-Fu）、6-巯基嘌呤（6-MP），能取代正常的碱基而掺入到DNA当中去，并通过互变异构引起复制错误，或掺入到RNA影响RNA的转录和翻译。2、烷化剂引起染色体损伤烷化剂，如氮芥和环磷酰胺的分子有一个或多个活性烷基，可使DNA分子中的鸟嘌呤N7烷化后除去，留下缺失碱基后的空隙。3、抗生素类，使DNA失去模板作用抗生素类，如放线菌素D、丝裂霉素和博来霉素能与DNA上脱氧鸟苷形成复合物，使DNA失去模板作用，抑制DNA聚合酶。4、染色剂与双螺旋结合，引起DNA变构染色

4、剂，如吖啶黄和二氨基吖啶，通过与双螺旋结合引起DNA变构，并激活修复性核酸内切酶，影响DNA复制和转录。5、亚硝酸盐可以除去DNA分子碱基上的氨基基团亚硝酸盐可以除去DNA中任何一个带有氨基基团的碱基上氨基基团，使DNA上碱基脱氨，则C、A、G变成U、H（次黄嘌呤）、X（黄嘌呤），导致复制转录中碱基配对错误。6、电离辐射和紫外线照射电离辐射和紫外线照射引起两个相邻碱基之间发生二聚化，尤其是相邻胸腺嘧啶之间形成T-T交联，阻碍复制与转录。二、突变类型及其遗传效应（一）突变类型根据DNA分子的改变，突变可以分为四类1、点突变DNA大分子一个碱基的变异，又可以分为

5、转换和颠换两种，嘌呤取代嘌呤，嘧啶取代嘧啶称为转换（transition），有4种转换形式，即A→G、G→A、T→C、C→T。嘌呤取代嘧啶或嘧啶取代嘌呤称为颠换（transversion），有8种颠换形式。2、缺失一个碱基或一段核苷酸链从DNA大分子上消失。3、插入一个原来没有的碱基或一段原来没有的核苷酸链插入DNA大分子中间。4、倒位DNA链内重组，使其中一段方向反置。（二）突变的遗传效应1、遗传密码的改变从DNA碱基序列改变多少可以分成单点突变和多点突变。从对阅读框的影响来看，如果插入或缺失1个或2个碱基，可以改变阅读框架，这种突变往往是致死的。如果缺失

6、或插入3个碱基，则阅读框架不变，其产物常常有活性或有部分活性。从对遗传信息改变来看，点突变中碱基替代突变可以分成同义突变、错义突变和无义突变。（1）同义突变（samesensemutation）是指没有改变产物氨基酸序列的密码子变化，不影响蛋白质表型。（2）错义突变（missensemutation）则引起了产物氨基酸序列的改变。（3）无义突变（nonsensemutation）是指某个碱基改变使代表某种氨基酸的密码子变为蛋白质合成的终止密码子。无义突变还可以由移框突变、插入突变和缺失突变造成。2、对mRNA剪接的影响如果点突变发生在内含子的剪接位点，可以产

7、生两种影响（1）使原有的剪接位点消失；（2）产生新的剪接位点。无论是哪一种形式，都可以导致mRNA的错误剪接，产生异常的mRNA。最终产生异常的表达产物。数个碱基缺失，片断缺失均有可能造成剪接位点的缺失。3、蛋白质肽链中的片断缺失（1）无义突变和DNA片断的缺失都可以导致肽链中的片断缺失，致使基因编码的蛋白质失去原有的功能。（2）移码突变不仅使翻译后的肽链中氨基酸序列发生改变，而且也导致肽链中的大片断缺失。因为移码使阅读框发生改变后，在结构基因中往往出现多个终止密码子，无法翻译出全长的肽链。第二节基因结构变异与异常血红蛋白病异常血红蛋白病的基本概念由于基因突

8、变导致血红蛋白肽链中氨基酸异常而形成的异常血红蛋白而