《基因变异与疾病》PPT课件

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1、第十章基因变异与疾病性状：指生物所具有的形态、功能或生化的特点。生物世代相传的不是性状，而是决定性状的基因。变异：遗传信息在传递过程中如果基因的组成或结构发生改变，将引起生物性状的改变，即变异。基因变异是生物界普遍存在的现象。9/20/20212基因变异是人类遗传病产生的根源生殖系突变：遗传病体细胞突变：引发肿瘤的重要因素9/20/20213第一节基因变异的基本概念基因变异：DNA的序列组成或结构在遗传信息传递过程中发生了改变，也称为基因突变。9/20/20215一、基因变异包括DNA多态性和致病突变人体基因组中大约每隔2

2、00~500bp即有一次DNA序列发生变异。人群中个体间不同的身高、相貌特征的差异，其分子基础可以理解为遗传多态性。遗传多态性是指在给定的基因座位上，存在着多个（一个以上）正常等位基因，或表现为不同的单核苷酸多态性（SNP）；任何等位基因或SNP在人群中的频率大于1%。9/20/20216单核苷酸多态性（SNP）：给定人群中基因组的给定位点发现的单核苷酸变异，人群中出现的频率大于1%。拷贝数变异（CNV）：人类基因组中大小从大于1Kb到超过Mb不等的DNA片段的拷贝数变异，人群中出现的频率大于1%。9/20/20217致病

3、突变是指那些导致人类遗传病发生的基因变异，这类基因突变主要发生在人类基因组的结构基因上；致病突变的频率通常很低。发生在结构基因上的基因突变若不影响基因功能，称为中性突变。9/20/20218多态性着重说明DNA序列在人群中不同个体、不同等位基因间的差异性，而致病突变则强调遗传变异会引起基因功能的显著改变。9/20/20219二、人基因组中有多种类型的基因突变根据DNA序列变异的物理形态及其对基因功能的影响，人类的基因变异大致可以分为：点突变大片段突变短串联重复突变拷贝数变异9/20/2021109/20/2021119/2

4、0/202112动态突变指DNA中的核苷酸（主要为三核苷酸）重复序列的拷贝数发生扩增而产生的突变。动态突变伴随着世代的传递而不断积累，重复序列的拷贝数逐渐增多，因此，由动态突变所致的遗传病，将随着重复序列的拷贝数增多，表现出逐代增加发病率或致病严重性的特点。9/20/202113动态突变的发生是一种多步骤过程。首先包括重复拷贝数或碱基组成发生低频率的、少量的改变，从而产生相对不稳定数量的完全重复序列。随着重复拷贝数的进一步增加，这些含重复序列的等位基因将变得不稳定。在动态突变疾病的病例中,存在发病年龄与重复序列拷贝数的关系

5、。9/20/202114脆性X综合征基因(FMR-1)的分离及其特征的研究表明，在其5’非编码区有一段不稳定的DNA序列，由(CGG)n三核苷酸串联重复序列组成。在正常群体中，正常X染色体(CGG)n的拷贝数为6～54；高于此拷贝数而又未发病者称为携带者，其拷贝数为60～200；患者的为200～2000。9/20/202115动态突变的类型除了三核苷酸重复扩增以外，其他类型重复碱基片段的扩增也可致病。例如,已发现脆性位点FRA16B的产生是由于一段三十三核苷酸长的富含AT的小卫星DNA重复所致。现已发现其他小卫星DNA重复

6、也与疾病有关，如可变数串联重复(VNTR)与糖尿病发生等。9/20/202116目前,发现有近20种遗传病和脆性位点与动态突变有关，脆性X综合征(FraX)遗传性脊髓小脑型共济失调肌强直性肌萎缩(DM)Huntington舞蹈病(HD)脊髓小脑共济失调I型(SCAl)脊髓小脑共济失调III型(SCA3)脆性X染色体E(FRAXE)齿状核红核苍白球丘脑下部核萎缩(DRPLA)脊髓延髓肌萎缩(SBMA)这种新突变机制的发现明确了早现和不完全外显的分子机制。9/20/202117座位异质性不同基因座位上的突变引起同一种遗传病的现

7、象，称为座位异质性。即表现型一致的个体或同种疾病临床表现相同，但可能具有不同的基因型。由于遗传基础不同，它们的遗传方式、发病年龄、病程进展、病情严重程度、预后以及复发风险等都可能不同。9/20/202118例如两个先天聋哑患者婚配，生出并不聋哑的孩子，原因是由于父母的聋哑基因并不在同一基因座位所致。PaaBBXAAbb聋哑聋哑F1AaBb正常同是先天聋哑，由不同基因所致，可见先天聋哑具有高度异质性。9/20/202119等位基因异质性：指同一基因座位上相同基因的不同突变方式可以引起不同疾病的现象。如人β-珠蛋白基因突变，有

8、的引起镰状细胞贫血，有的导致β-地中海贫血。9/20/202120基因组印记哺乳类基因组中的某些等位基因可因来自父方或母方的不同而呈现差异性表达，这种现象称为基因组印记（genomicimprinting）。9/20/202121根据孟德尔的遗传定律，当一个性状从亲代传给子代，无论携带这个性状的基因或染