肝豆状核变性ppt医学课件

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1、肝豆状核变性定义肝豆状核变性（hepatolenticulardegeneration）又称Wilson病（Wilson’sdisease,WD)。常染色体隐性遗传病，是由ATP7B（编码一种铜转运P型ATP酶）基因突变导致机体铜代谢异常，过量的铜沉积在肝脏和脑等组织中所引起一系列临床表现的综合征。临床上表现为进行性加重的锥体外系症状、肝硬化、精神症状、肾功能损害及角膜色素环（Kayser-Fleischerring，K-F环）等。发病率约为（5~30)/100万。以儿童和青少年发病为主，是常见的遗传性肝病之一。大多数限于同

2、胞一代发病或隔代遗传，罕见连续性两代发病。机制每天从饮食摄入铜约5mg，仅2mg左右由胃肠道吸收入血（考虑主要为十二指肠与近段小肠），多余部分主要通过胆汁随粪便排出，微量铜从尿及汗液中排出体外。铜转运蛋白CTR1是转运铜入肠上皮细胞的主要功能蛋白，对Cu+有高亲和力。铜在细胞质由P型ATP酶家族成员之一的ATP7A蛋白通过囊泡运输形式跨过基底外侧膜转运入组织间液和质膜毛细血管，而后进入门静脉系统。在血液中铜与白蛋白疏松地结合并运送至肝脏。在高尔基体外侧铜蓝蛋白前体获得WD基因编码的ATP7B蛋白传递的铜离子，成为成熟的铜蓝蛋

3、白，从肝细胞分泌到血循环。铜蓝蛋白是一种亚铁氧化酶，主要在肝脏合成。正常人血清铜中，约95%为铜蓝蛋白，其余主要与白蛋白、氨基酸等疏松结合，少量游离铜存在（不超过10-18-10-13mmol/L）。在人体各脏器中也多以铜蓝蛋白形式存在而发挥其正常生理功能。铜蓝蛋白还是一种急性期反应蛋白，在炎症、感染、外伤时可以升高。机制ATP7B基因突变，ATP7B功能异常--铜蓝蛋白合成的减少及通过胆汁排铜的障碍导致WD患者的铜代谢呈正平衡状态。由于铜蓝蛋白的合成减少，与白蛋白疏松结合的铜显著增加，铜易于弥散到组织，主要沉积于中枢神经系

4、统、肝脏、肾脏、角膜等处(基底神经节内含铜量为正常量的10倍，肝脏、肾脏、胰脏等器官含铜量为正常量的7～10倍)。引起各脏器形态结构破坏与功能改变。与此同时，肝细胞溶酶体无力将铜分泌入胆汁，而从肾小球滤过大量排出。由每日低于80μg的排泄量增加到300～1200μg。体内过量的铜可以对多种酶产生抑制作用，另外，铜离子能产生大量的自由基直接损害细胞膜、细胞内的蛋白及核酸等物质，导致组织器官的功能异常。机制临床表现起病多在5-35岁，在20岁以前尤其是青春期发病者居多。目前报道的病例从1岁多到72岁都有。男稍多于女，同胞中常有同

5、病患者。一般病起缓渐，临床表现多种多样。肝脏受损起病（约42%，平均年龄11岁），神经系统症状起病（约35%，平均年龄约20岁）。约40-50%患者病程中出现神经系统症状，角膜K-F环出现在几乎所有表现神经系统症状的WD患者及约55-70%的肝型WD患者。铜代谢异常可以影响全身多个器官系统的功能，如造血系统、骨关节系统、肌肉系统、生殖系统、内分泌系统、心血管系统等，可表现为骨关节炎、自发性骨折、不孕症、习惯性流产、继发性闭经、低甲状旁腺血症、心率不齐等。少数病例以急性溶血性贫血、皮下出血、鼻出血、关节病变、肾损害及精神障碍为

6、首发症状。肝脏症状肝脏是WD最主要也是最早受累的器官。大约80%患者发生肝脏症状，尤其是亚洲患者。儿童期患者常以肝病为首发症状。肝型WD分型：1、亚临床型（无症状型、血清转氨酶升高型）；2、急性或慢性肝炎型；3、肝硬化型（代偿或失代偿）。4、暴发性肝衰竭型（伴或不伴溶血性贫血）。分数越高预后越差，分数>11分者需行肝移植治疗神经系统症状临床上突出表现为锥体外系病征。其他可有皮质功能、小脑功能损害。1、震颤2、肌张力障碍3、构音障碍和吞咽困难4、不自主运动5、精神症状和认知功能障碍症状常缓慢发展，可有阶段性缓解或加重，亦有进展

7、迅速者，特别系年轻患者。眼部损害K-F环是本病最重要的体征，由铜沉积于角膜后弹力层所致。在角膜边缘(角膜与巩膜交界处)宽约1.3mm的棕黄或绿褐色色素环，绝大多数见于双眼，个别见于单眼。95~98%的患者具有此环，故为本病重要体征。大多出现神经症状时就可发现此环。但7岁以下患儿此环较少见。少数患者可出现晶状体混浊、白内障（约有17%未经治疗的WD患者出现白内障，特征是呈向日葵样分布）、暗适应下降及瞳孔对光反应迟钝等。K-F环其他肾：以肾病为首发症状占3-13%，WD患者具有肾脏症状约占27.7%。因铜在肾脏沉积在近端肾小管、

8、肾小球，致肾小管重吸收功能障碍，可出现肾性蛋白尿、糖尿、氨基酸尿、尿酸尿等。少数可发生肾小管性酸中毒，可致肾性佝偻病等。骨骼肌症状：铜沉积在骨骼、骨膜以及肾损害导致骨代谢障碍有关。骨关节损害：最常见关节酸痛，其他还有僵硬、红肿、关节变形、病理性骨折等；肌肉症状：肌无力、肌痛、肌萎缩。皮肤：