医学产ESBLs肠杆菌科细菌感染治疗策略PPT培训课件

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产ESBLs肠杆菌科细菌感染治疗策略

1主要内容产ESBLs肠杆菌科细菌感染的流行与危害抗感染治疗选择

2革兰阴性菌分离率稳中有升CHINET2005-2011

3肠杆菌科埃希氏菌属：临床最常见的是大肠埃希菌。大肠埃希菌、蟑螂埃希菌、弗格森埃希菌、赫尔曼埃希菌和伤口埃希菌克雷伯氏菌属：肺炎克雷伯氏杆菌、臭鼻克雷伯氏杆菌和鼻硬结克雷伯氏杆菌沙雷氏菌属：粘质沙雷氏菌、液化沙雷氏菌、深红沙雷氏菌变形杆菌属：条件致病菌沙门氏菌属：伤寒与副伤寒志贺氏菌属：通称痢疾杆菌耶尔森氏菌属：鼠疫杆菌、假结核杆菌和肠结肠炎杆菌

45医院革兰阴性菌感染肠杆菌科细菌50%-60%94.9795.9697.43CHINET2010-2012

5超广谱β-内酰胺酶（extendedspectrum-lactamases，ESBLs）是由质粒介导的能水解青霉素类、氧亚氨基头孢菌素（包括第三、四代头孢菌素）及单环酰胺类氨曲南，且能被β-内酰胺酶抑制剂所抑制的一类β-内酰胺酶。NS+NH3CNOCH3CNHONSCOO-R头孢噻肟、头孢他啶、头孢吡肟等

6外膜通透性降低抗生素的渗透障碍12%外排泵机制8%细菌产生b-内酰胺酶80%细菌有能量依赖性的主动外排泵抗菌药物为底物（多重耐药）肠杆菌科革兰氏阴性菌的主要耐药机理

7肠杆菌科细菌--临床关注的主要-内酰胺酶超广谱-内酰胺酶(ESBLs)高产头孢菌素酶(AmpC酶)极少数菌株产碳青霉烯酶(碳青霉烯酶KPC)MDRXDRorPDR

8主要产ESBLs菌株:肺炎克雷伯菌大肠埃希菌奇异变形杆菌阴沟肠杆菌非伤寒沙门氏菌FirstdescribedinGermany(1983)andFrance(1985)amongKlebsiellaspp铜绿假单胞菌不动杆菌PER-typeandOXA-typeenzymesaremorecommoninPseudomonaseruginosaandAcinetobacterspp.ESBLsarealsoin:

910产ESBLs比例（Chinet监测2005-2012）

10大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌的ESBLs发生率SMART,2002-2012,IAI,ChinaDatanotpublished北京协和医院杨启文教授提供

1121世纪：产CTX-M-15大肠埃希菌在全球广泛流行灰色表示产CTX-M-15大肠埃希菌流行的区域产CTX-M-15大肠埃希菌在欧洲、亚洲、非洲、北美、南美和澳大利亚广泛流行中国PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-333

12产ESBL肠杆菌感染降低治疗成功率产ESBL肠杆菌感染患者的治疗成功率远低于非产ESBL肠杆菌感染患者治疗成功率数据来自LeeSY等2006年发表的一项配对研究，结果为采用非碳青霉烯类β-内酰胺类和喹诺酮类药物作为起始经验性抗菌治疗的亚群分析N=42PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-333

13产ESBL肠杆菌感染延长住院时间产ESBL肠杆菌感染患者的住院时间比非产ESBL肠杆菌感染患者延长6-10天住院时间(天)LeeSY研究9.7基线：非产ESBL肠杆菌感染患者住院时间SchwaberMJ研究(n=42)(n=99)6.0产ESBL肠杆菌感染患者住院延长时间左边数据来自LeeSY等2006年发表的一项配对研究，右边数据来自SchwaberMJ等2006年发表的一项病例对照研究PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-333

14主要内容产ESBLs肠杆菌科细菌感染的流行与危害抗感染治疗选择

15病原药物患者疾病治疗三因素一般状况基础疾病脏器功能感染部位可能病原种类敏感性耐药性混合感染状态抗菌活性、抗菌谱、药物浓度、半衰期、对人体器官影响、是否联合等

16起始充分治疗显著降低患者病死率病死率LunaCMetal.EurRespirJ2006;27:158-164.起始充分治疗n=24不适当治疗n=16治疗延误n=36不适当治疗＋治疗延误n=521999年-2003年在6所阿根廷医院76例VAP患者中进行的一项前瞻性、观察性队列研究**#*P<0.01vs起始充分治疗#P<0.05vs起始充分治疗与起始不适当治疗和/或治疗延误相比，起始充分治疗的患者病死率显著下降

17起始充分治疗的含义及时给予恰当的药物、使用合适的剂量及时诊断（病原诊断和耐药性判断）识别产ESBLs肠杆菌科细菌的高危因素选择的药物必须是敏感的保证感染部位达到有效浓度

18产ESBLs菌株感染临床决策1.注重ESBLs危险因素的评估；2.选择药物时结合病情严重程度进行选择（分层）；3、使用合适剂量（选择复合制剂时，剂量应加大)。

19反复使用抗菌素(尤其是头孢菌素、青霉素、喹诺酮治疗)留置导管(包括中心静脉插管、动脉置管、经皮胃或空肠造瘘管，导尿管等)存在结石或梗阻（如胆道、泌尿道）既往曾有产ESBLs细菌感染反复住院（包括护理中心）入住ICU老年人基础疾病（糖尿病、免疫功能低下等）机械通气产ESBL肠杆菌感染的高危因素

20医院感染产ESBL肠杆菌感染高危因素参数病例组(n=91)对照组(n=91)OR(95%CI)P值住院时间>14天34(37.4)9(9.9)5.43(2.42–12.20)<0.001入住ICU13(14.3)1(1.1)1.92(1.92–117.27)0.001胃造口术/经鼻胃管29(31.9)10(11.0)3.79(1.72–8.36)<0.001尿路插管32(35.2)6(6.6)7.68(3.02–19.53)<0.001中心静脉内插管45(49.5)14(15.4)5.38(2.67–10.86)<0.001机械通气15(16.5)1(1.1)17.76(2.29–137.59)<0.001既往抗菌治疗58(63.7)16(17.6)——<0.001研究显示：住院时间延长，入住ICU，插管，既往抗菌治疗是产ESBL大肠埃希菌感染的高危因素多因素回归分析显示，留置导尿管(OR=6.21,95%CI=1.91–20.25,P=0.003)，既往接受抗菌治疗(OR=2.93,95%CI=1.18-7.30,P=0.021)，尤其是甲氧基-头孢菌素治疗是产ESBL大肠埃希菌感染的独立风险因素JMicrobiolImmunolInfect2010;43(4):310–316

21感染患者病情严重程度评估严重脓毒症重症感染脓毒性休克

22InfectionParasiteVirusFungusBacteriaTraumaBurnsSepsisSIRSSevereSepsisSevereSIRSAdaptedfromSCCMACCPConsensusGuidelinesshockBSI

23脓毒症的诊断标准感染，证实的或可疑的，及以下：一般情况发热(>38．5℃)低体温(核心温度<36℃)心率>90次／min或超过正常年龄相关值的2个标准差心动过速意识障碍明显的水肿或液体正平衡(>20ml／kg，24h后)无糖尿病情况下的高血糖(>140mg／dl或7．7mmol/L)炎症情况白细胞增多(>12×109／L)白细胞减少(<4×109／L)自细胞计数正常，有超过10％的幼稚白细胞血浆c反应蛋白水平超过正常值的2个标准差血浆前降钙素水平超过正常值的2个标准差血流动力学情况低血压(成人收缩压<90mmHg，平均动脉压<70mmHg，或收缩压下降>40mmHg，或低于正常年龄相关值的2个标准差)脏器功能障碍情况低氧血症(Pa02／Fi02<300mmHg)急性少尿[尽管已进行液体复苏，但尿量<0.5ml／(kg·h)，持续至少2h]尿素升高>0.5mg／dl或44.2umol/L凝血功能异常(国际标准化比值INR>1.5或APTT>60s)肠梗阻(肠鸣音消失)血小板减少(<100×109／L)高胆红素血症(血浆总胆红素>4mg／dl或70umol/L)组织灌注高乳酸血症(>1mmol/L)毛细血管再充盈时间延长或花斑

24严重脓毒症严重脓毒症的定义：脓毒症诱导的低灌注或脏器功能障碍脓毒症诱导的低血压乳酸高于正常值上限尿量<0.5ml／(kg·h)，持续至少2h，尽管已进行液体复苏急性肺损伤Pa02／Fi02<250mmHg，肺部炎症不是感染源急性肺损伤Pa02／Fi02<200mmHg，肺部炎症为感染源尿素氮>2.0mg／dl或176.8umol/L胆红素>2mg／dl或34．2umol/L血小板计数<100×109／L凝血功能异常(国际标准化比值INR>1.5)

25儿童严重脓毒症相关定义----2012版儿童严重脓毒症与脓毒性休克治疗国际指南脓毒症：存在（可疑或证实）的感染，并伴有感染的全身系统表现。严重脓毒症：脓毒症并脏器功能不全和组织低灌注。脓毒症诱导的组织低灌注：感染引起的低血压、乳酸升高、少尿。脓毒性休克：脓毒症诱导的持续低血压，对液体复苏无效。

26产ESBL肠杆菌感染？碳青霉烯类头孢菌素类β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂氨基糖苷类氟喹诺酮类磷霉素替加环素等可选药物首选药物哪类药物可作为产ESBL肠杆菌感染患者起始经验性治疗的首选治疗产ESBL肠杆菌感染的抗生素选择

27碳氢霉烯类抗生素对产ESBLs菌株具有高度抗菌活性。目前治疗产ESBLs肠杆菌科细菌所致各种感染的最为有效和可靠的抗菌药物。对ESBLs菌株引起的重症脓毒症和脓毒性休克，首选碳氢霉烯类抗生素。厄他培南、亚胺培南、美罗培南、帕尼平南、比阿培南。

28碳青霉烯类药物有效治疗产ESBL肠杆菌感染碳青霉烯类治疗产ESBL肠杆菌感染的临床有效率达80-100%临床有效率(n=42)左边数据来自LeeSY等2006年发表的一项配对研究，右边数据来自EndimianiA等2004年发表的一项研究(n=35)PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-333

29产ESBL肠杆菌对β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂中介或耐药率高接种物效应即在高接种菌量时药物对细菌的MIC值比标准接种菌量时明显升高的现象产ESBL肠杆菌对β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂的中介或耐药率高即使产ESBL肠杆菌对β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制敏感，由于存在接种物效应，其临床疗效也可能不佳虽然部分小样本研究显示，β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制能用于产ESBL肠杆菌感染的治疗，但研究者认为其临床疗效还待大型研究进一步证实PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-333

30产ESBLs菌株感染------不同抗菌药物经验性治疗疗效比较β内酰胺酶抑制剂合剂需要高的剂量和次数（PK/PD参数的要求）存在酶抑制剂不能灭活的染色体介导的AmpC酶（3-5%）不作为产ESBLs菌株严重感染病人治疗的首选！（近10%病人疗效不佳）CurrentOpinioninPharmacology2007,7:459–469

31β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂复合制剂不同复合制剂对产ESBLs菌株敏感性不一。头孢哌酮舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦敏感率>80%

3233酶抑制剂复合制剂的地位轻中度感染：可选择头孢哌酮/舒巴坦，哌拉西林/他唑巴坦需加大剂量使用：头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦敏感菌所致下尿路感染：阿莫西林/克拉维酸其他β-内酰胺/β-内酰胺酶复合制剂不推荐使用

3334头霉素类对ESBL稳定，不被水解临床疗效不够理想外膜孔蛋白表达下降诱导或高产AmpC酶------不建议作为产ESBL菌株感染一线治疗------可用于产ESBL细菌感染所致的轻中度感染患者的治疗------可用于产ESBL细菌感染的降阶梯治疗头孢美唑、头孢西丁、头孢米诺

34氟喹诺酮类氟喹诺酮类部分临床研究证实环丙沙星治疗产ESBLs菌株感染的有效性但产ESBLs合并对氟喹诺酮类耐药菌株迅速增加！中国台湾，20%的产ESBL肺炎克雷伯菌对环丙沙星耐药亚洲其他地区的产ESBLs菌株环丙沙星耐药率很高美国，产ESBLs合并环丙沙星耐药菌株的爆发流行，如1999年15家医院中的34％肺克产ESBLs，其中仅42％对环丙沙星敏感尤其是中国大陆（产ESBLs菌株70%以上耐药）BellJM,etal.Prevalenceofextendedspectrumb-lactamase(ESBL)-producingclinicalisolatesintheAsia-PacificregionandSouthAfrica:regionalresultsfromSENTRYAntimicrobialSurveillanceProgram(1998–99).DiagnMicrobiolInfectDis2002;42:193–8.YuWL,etal.Molecularepidemiologyofextendedspectrumb-lactamase-producing,fluoroquinolone-resistantisolatesofKlebsiellapneumoniaeinTaiwan.JClinMicrobiol2002;40:4666–9.QualeJM,etal.Molecularepidemiologyofacitywideoutbreakofextended-spectrumb-lactamase–producingKlebsiellapneumoniaeinfection.ClinInfectDis2002;35:834–41.

35替加环素治疗产ESBL肠杆菌感染的临床数据有限PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-333敏感性高耐碳氢霉烯类菌株

36甘氨酰环素类（替加环素）适应症不适用腹腔感染尿路感染皮肤软组织感染血流感染CAP

37采用氨基糖苷类治疗，产ESBL肠杆菌感染患者临床有效率低>82%KimYK等发表的一项研究显示：15例采用氨基糖苷类治疗的产ESBL大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌菌血症患者，仅7例患者出现临床应答，临床有效率<50%(8/15)无效有效(7/15)53.3%氨基糖苷类治疗产ESBL肠杆菌感染患者的临床有效率<50%数据来自KimYK等2002年发表的一项研究PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-333

38氨基糖苷类产ESBLs菌株带有氨基糖苷类耐药基因总体耐药率不高：阿米卡星、异帕米星重症患者联合用药（耳毒性、肾毒性、体内分布）

39粘菌素和多粘菌素B碳氢霉烯类抗生素粘菌素和多粘菌素B产ESBLs外膜膜孔蛋白丢失不常规使用------肾毒性------神经毒性------异质性耐药

40磷霉素体外药敏：对产ESBLs的大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌抗菌效能良好。尿液浓度高适应症：1、非复杂性尿路感染2、其他系统产ESBLs菌株感染：非首选

41呋喃妥因对产ESBLs大肠杆菌敏感性高仅在尿液中达有效浓度适应症：1、轻症尿路感染2、尿路感染的序贯治疗和维持治疗3、反复发作尿路感染：预防治疗用药

42头孢菌素类产ESBLs的接种效应（CLSI规定）对所有头孢菌素耐药MIC临床疗效

43头孢菌素类高度敏感（MIC≤2ug/ml）时可使用相应头孢菌素。------2010年CLSI（美国临床和实验室标准协会）修改肠杆菌科细菌对头孢菌素类敏感试验的MIC值不使用头孢菌素治疗产ESBLs菌株引起的重症感染。

44产ESBLs菌株感染：不同抗菌药物经验性治疗疗效比较头孢吡肟体外往往敏感，但是多个回顾性分析显示，头孢吡肟失败率为23–83%,尤其当产ESBLs菌株MICs>1mg/ml.一项随机单盲多中心试验显示，亚胺培南/西司他丁(0.5gq6hi.v.)明显由于头孢吡肟(2gq8hi.v.)用于治疗ICU患者的院内肺炎加大剂量（4–6gadministeredasacontinuousinfusionor2gq6-8hwithprolongedinfusion）或联合阿米卡星可改善疗效头孢吡肟并不是治疗产ESBLs肠杆菌科细菌感染的最佳选择，尤其是严重感染CurrentOpinioninPharmacology2007,7:459–469

45产ESBLs菌株感染治疗药物治疗药物碳青霉烯类复合制剂头霉素类氨基糖苷类氟喹诺酮类磷霉素甘氨酰环类（替加环素）多粘菌素呋喃妥因等也可取得临床疗效，但一般不作为首选。

46国内ESBLs菌株感染治疗1、严重感染的病人：碳青霉烯类2、轻中度的感染：可选择复合制剂（舒普深或特治星），应用时剂量应适当加大；疗效不佳时可改碳青霉烯类3、头霉素也可应用，但耐药比国外严重

47产ESBLs肠杆菌科细菌感染的抗菌治疗策略早期培养+药敏技术经验治疗依病情危重程度选择药物

48联合用药单药：极大多数产ESBLs细菌感染的治疗联合用药：1、少数严重重症病例2、合并感染非发酵菌感染危险因素病例碳氢霉烯类喹诺酮类头孢哌酮舒巴坦+哌拉西林他唑巴坦氨基糖苷类

49ESBLs问题社区感染不少病人存在，院内感染很高；（产ESBLs危险因素的评估极为重要）重症感染病人起始的恰当治疗影响预后；（病情评估是选用药物的重要参考因素）ESBLs仍需检测；（产ESBLs菌株感染，即使药敏敏感，没有明确的低MIC值，头孢菌素仍不能用）

50应对ESBL我们能做些什么？个体化抗感染治疗限制三代头孢菌素使用适应症---限制三代头孢菌在围手术期的应用---用于没有ESBL风险的感染治疗治疗ESBL介导的多重耐药菌感染---酶抑制剂复合制剂有其地位

51Thankyouforattention!