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第1节 概述一、非室分析概念[1]经典药代动力学以室分析为其方法论的基础。室分析具有明显缺点：室分析无视药代动力学的生理学决定因素，所得参数难以评价血流动力学、酶功能及蛋白结合对药代动力学的影响，虚构的“房室”几无生理学意义；要确定哪种模型最佳并非易事，常不可避免地有某种随意性，当模型选择有误时，得出的药动学参数相关很大；室分析计算公式复杂，常需借助电子计算机。近二十多年来，一种基于统计矩（statisticalmoment）理论的新分析方法被应用于药动学研究。这种方法不依赖于动力学模型，故称非室分析（non-compartmentanalysis）。非室分析与室分析比较除不依赖房室模型外，还具有计算简单等优点。近年来，该分析在药代动力学领域中的应用日益广泛。
1二、统计矩概念[1]统计矩属于概率统计范畴，系以矩（moment）来表示随机变量的某种分布特征。机体可认为是一个系统，给药后所有药物分子在最终离开机体前都将在体内残留一段时间，就不同分子来说，残留时间有长有短，残留时间的分布决定着体内药物浓度的时程，因此，药物体内过程（无论吸收还是消除）便是这些随机量的总和，药-时曲线就可视为某种概率统计曲线，可用药物分子滞留时间的频率或概率加以描述，进而用统计矩加以分析[1]。
2==AUC＝不论给药途径如何，前三种统计矩均可定义如下：（6-1）MRT=（6-2）VRT=（6-3）AUC药-时曲线下面积，为药-时曲线的零阶矩；MRT平均滞留时间（meanresidencetime），为药-时曲线的一阶矩；VRT滞留时间方差（varianceofresidencetime），为药-时曲线的二阶矩。
3可以证明，正态概率密度函数中的参数，就是正态变量的方差的算术根，通常称为标准差（SD），方差或标准差是刻划随机变量取值的分散程度或变异大小的特征数。目前，只有零阶矩及一阶矩被用于药动学中，较高统计矩在数值积分法（如梯形面积法）时计算误差较大，故少用。在非室分析中MRT是一个非常重要的参数。AUC的计算和应用已在前几章中详述，本章将重点讨论一阶矩。
4第2节 平均滞留时间的含义和计算一、平均滞留时间的含义[1~4]一次给药将向机体输入众多药物分子。这些分子在体内停留不同时间，有的很快消除，有的则停留很长时间。其总体结果便是所有分子滞留时间的分布，故可用平均值加以表征。平均滞留时间是导入机体的所有药物分子在体内停留的平均时间，即：MRT= （6-4）tj是第j个分子的滞留时间，单个分子不能被计数，但一组分子能够计数。设n1是平均滞留时间为t1的分子数目，则该组分子的总滞留时间应为t1·n1。两组分子的平均滞留时间应为,于是扩展到所有给药分子，平均滞留时间为MRT=（6-5）ni为第i组药物分子数，ti是它们在体内的平均时间，m为组数。分母为导入机体的药物总分子数。
5当每组消除的分子数（dn）趋近于一个相对较小数值时，平均滞留时间能够以下列积分形式表达。MRT=（6-7）Ael为给予的药量。（6-7）式分步积分得：MRT=（6-6）所有消除的药物分子数可按照消除量Ael加以表达，于是有下列方程：MRT=（6-8）当消除为一级动力学时，清除率恒定，消除速率与血药浓度成正比，即dAel/dt=cl·c，于是dAel=cl·c·dt，又Ael∞＝cl∫0∞cdt，将上述关系代入方程式6-7则得出：MRT=（6-2）t·c为浓度的一阶矩。AUMC为一阶矩曲线下面积，即血药浓度与时间乘积对取样时间作图所得零到无限大时间内曲线下面积。
6静注后血药浓度的零阶矩与血药浓度一阶矩之间的关系如图6-1所示[3]。由图可见，随时间延长，一阶矩首先升高至峰值，然后逐渐下降；最后取样时间之后的曲线下面积一阶矩远大于零阶矩。一阶矩（mgL-1h）图6-1 某药的血药浓度零阶矩与一阶矩零阶矩○·····○一阶矩
7值得注意的是，此处平均滞留时间中的“平均”二字系指单次给药后所有药物分子在体内滞留时间的平均值。由于绝大多数药物在体内的消除呈指数函数衰减，MRT值的“平均”实际上遵从“对数-正态分布”，故静脉注射给药时MRTiv表示的时间是指被机体消除给药剂量的63.2%（而不是50%）所需要时间，因为根据统计学理论，对于正态分布的累积曲线，其“平均”发生在样本总体的50%处，即：平均=而对数正态分布的累积曲线“平均”发生在样本总体的63.2%处，即平均＝1/n（6-9）（6-10）
8二、平均滞留时间的计算[1~3,5](一)根据血药浓度-时间数据由式（6-2）可知，有了血药浓度时间数据就可求出AUC和AUMC，关键在于面积的计算，一般可用梯形面积法。通常在单次给药的药动学研究中，血液取样在某一时间（t*）就停止了，因此零到无限大时间内面积包括两部分，即0→t*以及t*→∞曲线面积。即AUC0→∞＝AUC0-t*+AUCt*→∞。前者的计算一般用梯形面积法，后者需应用公式计算。C*为t*时的血药浓度。λn为logC-t作图尾端指数项斜率与2.303之乘积。表6-1列出了计算AUC及AUMC所用的两种梯形面积法。=（6-11）（6-12）
9表6-1 计算AUC及AUMC的梯形法面 积线性梯形方程对数梯形方程AUCAUMC*设测定数据（t0，c0），（t1，c1）,……（tn,cn）△t=ti－ti-1，i＝1，2，3，……，n
10例1：某药口服后血药浓度如表6-2所示，现应用线性梯形方程计算AUC。表6-2 某药口服后血药浓度C与时间tt(h)0123456789101112C(g/ml)00.51.04.08.018.024.036.020.06.01.00.50AUC＝1×（0.5＋1.0＋4.0＋8.0＋18.0＋24.0＋36.0＋20.0＋6.0＋1.0＋0.5）＋1/2(0+0)×1=119.0g/ml·h为求AUMC应将表6-2改写成时间与（血药浓度×时间）的关系（表6-3）表6-3 时间与（血药浓度×时间）关系t(h)0123456789101112t.c(g/ml.h)00.52.012.032.099.0144.0252.0160.054.010.05.50AUMC=1×(0.5+2.0+12.0+32.0+99.0+144.0+252.0+160.0+54.0+10.0+5.5)+1/2(0+0)=762g/ml·h2MRT=AUMC=762=6.403hAUC119当血药浓度时程可通过多项指数式加以描述时，一阶矩曲线下面积可直接从该多项指数式的系数及指数系数测定。对于二室模型，C＝C1·e-λ1t＋C2·eλ2t，则：AUMC＝C1＋C2（6-13）λ12λ22
11（二）根据尿排泄数据当尿中原药排泄量Ae占消除量Ael的分数（fe）随时间保持不变时，则Ae=fe·Ael，Ae∞=fe·D，我们能够导出下列公式：MRT=（6-14）式（6-14）分子为零到无限大时间内体内待排泄量（amount-remaining-tobeexcreted，ARE）对时间作图曲线下面积，分母为排泄总量。应用方程式6-14，我们可以根据尿排泄数据计算MRT[3,5]。
12例2：某药静注200mg后血药浓度-时间及尿排泄量-时间资料，如表6-4所示，现计算MRT。时间h血药浓度mg/L血药浓度的一阶矩mg·h/L累积排泄量mg剩余待排泄量mg010008026.312.6305044.016.0483262.515.0602081.612.86713101.010.0728120.637.6755140.395.5--160.254.0782200.102.0--240.040.96800应用公式（6-2）及（6-4），计算得MRT为4.0h（血药浓度数据）及4.25h（尿排泄数据），两者计算结果较接近。表6-4 某药静注后的血药浓度-时间及尿排泄-时间数据
13第3节 平均滞留时间的应用一、药物代谢动力学研究[1,5]当为一室模型时，MRT与室分析的基本参数存在着密切关系。因此可用MRT计算其他药代动力学参数[1]。因一级动力学存在以下关系式：LogC=LogC0-（6-15）上式变换得:t=(6-16)当t=MRTiv时，C＝(1-0.632)C0＝0.368C0，则：MRTiv=(6-17)MRTiv=k=t1/2＝0.693MRTiv(6-18)
14在药代动力学中最有用的容积参数是稳态时的表观分布容积Vdss，它是反映药物稳态特征的参数之一，与药物消除无关，可从单剂量给药后数据估算。Vss＝CL·MRT （6-19）静脉注射时Vss=(6-20)当以恒速静滴一段时间T，其Vss的计算式应为：Vss=(6-21)采用平均滞留时间还有助于分析药物及其诸代谢产物在体内的动态变化行为。以下是文献中报导的一个例子[5]。Dinf为静脉滴注剂量。
15例3：苯唑西林（oxacillin，OX）口服后，被羟化生成5-羟衍生物（5-OH-OX），后者又经β-内酰胺开环反应生成5-羟苯唑青霉噻唑酸（5-OH-OX-PA），OX亦可直接水解生成苯唑青霉噻唑酸（OX-PA），其代谢途径为：OX5-OH-OX5-OH-OX-PAOX-PA该药口服500mg后，测得不同时间尿中原形药及上述代谢物的累积排泄量如表6-5
16表6-5 苯唑西林及其诸代谢产物的尿中累积排泄量时间(h)OX(mg)5-OHOX(mg)OX-PA(mg)5-OH-OX-PA(mg)合计(mg)0.510.02.50.40.012.91.060.131.07.56.3104.91.589.459.417.819.2185.82.0105.577.028.736.0246.72.511.086.437.549.6287.53.0118.092.344.260.1314.63.5122.796.350.068.8337.84.0125.499.155.076.1355.65.0129.5103.162.486.1381.06.0132.2105.867.793.2398.98.0135.0108.673.5101.2418.310.0135.5109.676.6105.8427.5∞13911582115451表6-5中第2、3、4、5列分别对第1列作图，可分别求出原形药及代谢物排出最终排泄量的63.2%所需要的时间，即为各自在体内的平均滞留时间，结果见表6-6。
17表6-6 苯唑西林代谢物排出最终排泄量的63.2%所需时间物质名最终排泄量(mg)最终排泄百分数(%)63.2%的排泄量(mg)MRT(h)OX13930.8%87.81.655-OHOX11525.5%72.71.95OX-PA8218.2%51.83.495-OH-OX-PA11525.5%72.73.64表6-6表明OX的代谢物5-OH-OX、OX-PA及5-OH-OX-PA的MRT均长于原形药，尤以次级代谢物5-OH-OX-PA最长，5-羟基的形成以及β内酰胺环的开裂均使其体内存留时间延长，OX-PA和5-OH-OX比较，前者MRT的延长远超过后者，似乎表明β-内酰胺环的开裂对内滞留时间的延长的作用远超过5-羟化的影响。
18另外，从图6-2看出，吸收的药量中有51.0%转化为5-OH-OX，18.2%转化为OX-PA，30.8%以原形药形式从尿中排泄。由于原形药与代谢物累计排泄量的总和为451mg，给药剂量为500mg，故可初估口服后被吸收的药量占剂量的90.2%。初级代谢物5-OH-OX向5-OH-OX-PA的转化分数为50%，其余50%则通过肾脏排入尿中，图6-2中方框内的时间数值为各代谢物MRT与原形药MRT的差值。0.3h5-OH-OX1.69h5-OH-OX-PA1.65hOX尿1.84hOX-PA50%50%100%100%18.2%90.2%51.0%30.8%
19二、生物药剂学研究矩量法是生物药剂学研究中一个很有用的工具。在生物药剂学中常需要研究剂型中药物的吸收过程，通常以血药浓度-时间曲线的达峰时间tmax或吸收速率常数ka来表示吸收快慢，达峰时间除取决于吸收速率外，还与消除速率有关，故tmax不是研究吸收的最好指标，通常计算Ka的方法对固体剂型中药物的释放过程与真正的药物吸收过程难以区分，而矩量法可对释药与真正吸收这两个连续过程加以区分[1]。MRT具有加和性，药物在体内的总MRT为各独立过程所需MRT之和。在口服给药时，MRT存在着复杂的药物吸收过程，可用平均吸收时间MAT（meanabsorptiontime）加以表征：MAT＝MRTpo－MRTiv
20MAT是衡量药物的生物利用速率的一种有效指标。当药物剂型为固体（片剂、胶囊等），则药物的吸收包括剂型的崩解与主药的溶出，这两种过程有时可成为药物吸收的限速步骤，此时需要估计平均崩解时间MDIT（meandisintegrationtime）与平均溶出时间MDT（meandissolutiontime）。这些平均时间可以通过安排适当的剂型进行比较试验，利用相应的MAT或MRT加以估算。MAT溶液＝MRT溶液－MRTivMDT散剂＝MAT散剂－MAT溶液＝MRT散剂－MRT溶液MDIT胶囊＝MAT胶囊－MAT散剂＝MRT胶囊－MRT散剂
21于是对同一药物，对同一受试者分别静注、口服溶液剂、散剂及固体制剂后可分别测出药物在体内的平均滞留时间、平均吸收时间，平均溶出时间及平均崩解时间。由于MRTiv＝1/k，所以：●MAT溶液=MRT溶液-●MAT散剂=MRT散剂-当吸收为一级速率过程时，有●ka=当制剂释药为一级速率时，可用下列公式计算一级释药速率常数kd●kd=当制剂中药物的溶出为零级动力学时，可按下列公式计算零级溶出速率常数。●kd0=F为生物利用度，X0为给药剂量
22参考文献周怀梧、薛祉绥、吴素俭等．临床药学的数学原理和方法．重庆：科技文献出版社重庆分社，1987.263~273GibaldiM,PerrierD.Pharmacokinetics.2nded.NewYork:MarcelDekker,INC,1982.409~417RowlandMandTozerTN.ClinicalPharmacokinetics:ConceptsandApplications.3rded.Philadelphia:LeaFebiger,1995.485~489曾衍霖．药物代谢动力学研究方法.见：徐叔云 卞如濂 陈修．药理实验方法学．第二版，北京：人民卫生出版社，1991.581~611朱家壁．药动学基础讲座．中国医院药学杂志，1985,5(11):18~21（韩国柱）
