药代动力学的非室分析

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1、第6章　　药代动力学的非室分析大连医科大学药学院临床药理教研室韩国柱第1节　概述一、非室分析概念[1]经典药代动力学以室分析为其方法论的基础。室分析具有明显缺点：室分析无视药代动力学的生理学决定因素，所得参数难以评价血流动力学、酶功能及蛋白结合对药代动力学的影响，虚构的“房室”几无生理学意义；要确定哪种模型最佳并非易事，常不可避免地有某种随意性，当模型选择有误时，得出的药动学参数相关很大；室分析计算公式复杂，常需借助电子计算机。近二十多年来，一种基于统计矩（statisticalmoment）理论的新分析方法被应用于药动学研究。这种方法不依赖于动力学模型，故称非室分析（non-compartm

2、entanalysis）。非室分析与室分析比较除不依赖房室模型外，还具有计算简单等优点。近年来，该分析在药代动力学领域中的应用日益广泛。二、统计矩概念[1]统计矩属于概率统计范畴，系以矩（moment）来表示随机变量的某种分布特征。机体可认为是一个系统，给药后所有药物分子在最终离开机体前都将在体内残留一段时间，就不同分子来说，残留时间有长有短，残留时间的分布决定着体内药物浓度的时程，因此，药物体内过程（无论吸收还是消除）便是这些随机量的总和，药-时曲线就可视为某种概率统计曲线，可用药物分子滞留时间的频率或概率加以描述，进而用统计矩加以分析[1]。==AUC＝不论给药途径如何，前三种统计矩均可定

3、义如下：（6-1）MRT=（6-2）VRT=（6-3）AUC药-时曲线下面积，为药-时曲线的零阶矩；MRT平均滞留时间（meanresidencetime），为药-时曲线的一阶矩；VRT滞留时间方差（varianceofresidencetime），为药-时曲线的二阶矩。可以证明，正态概率密度函数中的参数，就是正态变量的方差的算术根，通常称为标准差（SD），方差或标准差是刻划随机变量取值的分散程度或变异大小的特征数。目前，只有零阶矩及一阶矩被用于药动学中，较高统计矩在数值积分法（如梯形面积法）时计算误差较大，故少用。在非室分析中MRT是一个非常重要的参数。AUC的计算和应用已在前几章中详述，本

4、章将重点讨论一阶矩。第2节　平均滞留时间的含义和计算一、平均滞留时间的含义[1~4]一次给药将向机体输入众多药物分子。这些分子在体内停留不同时间，有的很快消除，有的则停留很长时间。其总体结果便是所有分子滞留时间的分布，故可用平均值加以表征。平均滞留时间是导入机体的所有药物分子在体内停留的平均时间，即：MRT=（6-4）tj是第j个分子的滞留时间，单个分子不能被计数，但一组分子能够计数。设n1是平均滞留时间为t1的分子数目，则该组分子的总滞留时间应为t1·n1。两组分子的平均滞留时间应为,于是扩展到所有给药分子，平均滞留时间为MRT=（6-5）ni为第i组药物分子数，ti是它们在体内的平均时间，

5、m为组数。分母为导入机体的药物总分子数。当每组消除的分子数（dn）趋近于一个相对较小数值时，平均滞留时间能够以下列积分形式表达。MRT=（6-7）Ael为给予的药量。（6-7）式分步积分得：MRT=（6-6）所有消除的药物分子数可按照消除量Ael加以表达，于是有下列方程：MRT=（6-8）当消除为一级动力学时，清除率恒定，消除速率与血药浓度成正比，即dAel/dt=cl·c，于是dAel=cl·c·dt，又Ael∞＝cl∫0∞cdt，将上述关系代入方程式6-7则得出：MRT=（6-2）t·c为浓度的一阶矩。AUMC为一阶矩曲线下面积，即血药浓度与时间乘积对取样时间作图所得零到无限大时间内曲线下

6、面积。静注后血药浓度的零阶矩与血药浓度一阶矩之间的关系如图6-1所示[3]。由图可见，随时间延长，一阶矩首先升高至峰值，然后逐渐下降；最后取样时间之后的曲线下面积一阶矩远大于零阶矩。一阶矩（mgL-1h）图6-1某药的血药浓度零阶矩与一阶矩零阶矩○·····○一阶矩值得注意的是，此处平均滞留时间中的“平均”二字系指单次给药后所有药物分子在体内滞留时间的平均值。由于绝大多数药物在体内的消除呈指数函数衰减，MRT值的“平均”实际上遵从“对数-正态分布”，故静脉注射给药时MRTiv表示的时间是指被机体消除给药剂量的63.2%（而不是50%）所需要时间，因为根据统计学理论，对于正态分布的累积曲线，其“

7、平均”发生在样本总体的50%处，即：平均=而对数正态分布的累积曲线“平均”发生在样本总体的63.2%处，即平均＝1/n（6-9）（6-10）二、平均滞留时间的计算[1~3,5](一)根据血药浓度-时间数据由式（6-2）可知，有了血药浓度时间数据就可求出AUC和AUMC，关键在于面积的计算，一般可用梯形面积法。通常在单次给药的药动学研究中，血液取样在某一时间（t*）就停止了，因此零到无限大时间内面积