碳青霉烯类抗生素讲义

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碳青霉烯类抗生素

1碳青霉烯类抗生素历史1976年默克公司的科学家在卡特利链霉菌发酵液中发现天然的碳青霉烯类抗生素-硫霉素（thienamycin）硫霉素化学极不稳定，在溶液浓度较高及固态下极易分解失活1979年获得纯度90%硫霉素样品并确定其分子结构，成功判定其属β-内酰胺类抗生素1980年，将硫霉素氨基用亚胺甲基取代后，第一个可用于临床的硫霉素眯衍生物—N-亚氨甲基硫霉素（亚胺培南）问世，与硫霉素相比，N-亚氨甲基硫霉素化学稳定性及抗菌活性有明显提升1985年，亚胺培南正式上市，从此开启了碳青霉烯类抗生素用于临床的时代

2碳青霉烯类抗生素历史亚胺培南虽然较硫霉素化学稳定，但仍易被肾脱氢肽酶I（DPH-I）灭活，需要与DPH-I抑制剂西司他汀合用1993年，第二个碳青霉烯类抗生素帕尼培南上市帕尼培南虽然对DPH-I稳定性增加，但易在肾皮质蓄积导致肾毒性，需与促排剂倍他米隆合用1994年，第一个对DPH-I稳定，可单独使用的碳青霉烯类抗生素美罗培南上市研究发现，在碳青霉烯的1β位上导入甲基，可使其对DPH-I稳定性提高，从此，新开发的碳青霉烯均可单独

3碳青霉烯类抗生素历史ApprovedforclinicaluseMeropenem(FDAapproval1996)Ertapenem(FDAapproval2001,sinceapprovedformultipleindications)Doripenem(FDAApproval2007)Panipenem/betamipron(Japaneseapproval1993)Biapenem(Japaneseapproval2001)Tebipenem（Japaneseapproval2009)Unapproved/experimentalLenapenemTomopenem

4Benapenum(百纳培南)我国的1.1类新药前期研究提示Benapenem有强大的体内外抗菌活性及良好的安全性半衰期长，可一天一次给药抗菌作用与Meropenem相当，但剂量及给药次数较Meropenem少化学稳定性较ertapenem稳定，常温储存即可目前处于I期临床研究（2015年）。StateFoodandDrugAdministrationGrantsApprovalforClinicalStudiestoSihuanPharmaceutical'sInnovativeDrug--Benapenem

5碳青霉烯分类尚未有公认，文献上常见分类有按1β位上是否导入甲基分为：1β位甲基化碳青霉烯：美罗培南、厄他培南等1β位无甲基碳青霉烯：亚胺培南、帕尼培南按抗非发酵菌活性大小分为：抗非发酵菌碳青霉烯(2组）：多尼培南、亚胺培南、美罗培南、比阿培南（有争议，有文献将其划归1组，多数认为有中等活性）抗非发酵菌较弱碳青霉烯（1组）：厄他培南、帕尼培南口服碳青霉烯：泰吡培南酯按对DPH-I稳定性及C2位侧链修饰结构分为：第一代：亚胺培南、帕尼培南第二代：美罗培南、比阿培南新型：厄他培南、多尼培南

6碳青霉烯分类tomopenem,未上市

7碳青霉烯类(carbapenem)与青霉烯(penem)目前国内临床常用的法罗培南属青霉烯类，其与碳青霉烯类区别在于C4（C1)位为硫，抗绿脓杆菌活性明显降低法罗培南

8碳青霉烯类抗生素的构效关系6位羟乙基侧链的反式构象使该类化合物具有超广谱的、极强的抗菌活性，以及对β-内酰胺酶高度的稳定性，对头孢菌素耐药菌仍可发挥优良抗菌作用C2位氨基与抗包括绿脓杆菌在内的革兰氏阴性杆菌活性有关，也与其中枢神经系统毒性、肾毒性及化学稳定性有关

9临床常用的碳青霉烯化学结构差异美罗培南、厄他培南：1β位甲基化美罗培南：2位为吡咯烷醚，其中的仲胺为碱性基团厄他培南：间位羧基苯胺取代美罗培南的二甲氨基，减少碱性亚胺培南、帕尼培南：1β位无甲基化2位侧链都含眯基，帕尼培南为环眯基，末端均含有亚胺基团。

10比阿培南美罗培南多尼培南厄他培南

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12临床常用的碳青霉烯抗菌谱抗菌谱包括Gram-positivebacteria及Gramnegatives和anaerobicspecies对MRSA、屎肠球菌及嗜麦芽窄食单胞菌无效厄他培南、帕尼培南无抗Pseudomonas及Acinetobacterbaumannii活性对粪肠球菌Ertapenem无效，其他品种不确定

13临床常用的碳青霉烯与PBP结合力imipenem与PBP1aand1b亲和力比其他品种强2-4倍对PBP2，均有良好亲和力，但以doripenem较佳meropenem与PBP3亲和力最高，其次为doripenem，imipenem最差PBP5:imipenem最强PBP6:meropenem最强Imipenem较其他品种更易穿过细菌细胞壁，更快与PBP结合所有品种均不能与MRSA的PBP2a很好结合，与屎肠球菌PBP5结合性也较差

14临床常用的碳青霉烯抗革兰氏阴性菌区别一般说来，对于革兰氏阴性菌，doripenem与meropenem的MICs较ertapenem及imipenem低4-8倍对奇异变形杆菌及沙雷氏菌，doripenem的抗菌活性不及meropenem及ertapenem但优于imipenem对于A.baumannii，imipenem较meropenem稍强，但对于产OXA-58碳青霉烯酶的A.baumannii，doripenem抗菌活性较imipenem及meropenem强Doripenem体外抗P.aeruginosa活性较meropenem强，有研究显示，对meropenem耐药的P.aeruginosa中，约30%菌株对Doripenem仍敏感

15临床常用的碳青霉烯体外抗菌活性

16临床常用的碳青霉烯体外抗菌活性

17临床常用的碳青霉烯体外抗菌活性

18临床常用的碳青霉烯体外抗菌活性产气肠杆菌阴沟肠杆菌

19临床常用的碳青霉烯体外抗菌活性弗罗因德（氏）枸橼酸杆菌气单胞菌属

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21粘质沙雷菌

22多形类杆菌普雷沃菌属梭杆菌产气荚膜梭状芽胞杆菌

23腐生性葡萄球菌

24普通变形杆菌雷特格氏变形杆菌普罗威登斯菌结肠炎耶尔森杆菌

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28临床常用的碳青霉烯对产酶菌区别对产酶菌，Imipenem,meropenem及ertapenem略有不同ertapenem似乎对酶欠稳定：对产ESBL的E.coli及Klebsiellapneumoniae，imipenem,meropenem及doripenem的MICs无变化，但ertapenem会升高1-2倍，对产AmpC的肠杆菌属细菌及粘质沙雷菌,ertapenem的MIC尽管仍属敏感范围，但可升高4倍

29临床常用的碳青霉烯对产酶菌区别

30碳青霉烯联合用药的体外试验结果洋葱伯克霍尔德菌合成抗菌肽黏菌素E

31碳青霉烯联合用药的体外试验结果区别表中显示：亚胺培南与氨基糖甙类或多粘菌素联合使用对不动杆菌无协同作用，亚胺培南或美罗培南与抗菌肽联合使用对铜绿假单胞菌无协同作用亚胺培南与替加环素或氨基糖甙类对产ESBL的大肠杆菌及克雷伯肺炎杆菌无协同作用与喹诺酮类、糖肽类药物、大环内酯及舒巴坦存在协同作用doripenem和各种抗菌药物如amikacin、SMZco、levofloxacin、daptomycin及linezolid联合使用显示出良好安全性及协同作用

32碳青霉烯耐药差异Imipenem受膜通透性改变、OprDporin缺失影响最大，导致耐药出现；其他品种也可因OprDporin缺失出现MIC升高，但可能仍在敏感范围，但若同时存在OXAbeta-lactamases产生，则表现出耐药Meropenem是外排泵（MexA-MexB-OprMpumpsystem）的底物，MexA-MexB-OprM过度表达可出现低水平耐药，但若同时存在OprDporin缺失，则表现出高水平耐药；Imipenem不受外排泵存在的影响

33碳青霉烯给药方法区别厄他培南半衰期长，可一天一次给药，其他品种需每天给药2次以上Imipenem稳定性欠佳，因此不能输注时间过长，应30–60-min输注完

34碳青霉烯CNS毒副作用亚胺培南引起癫痫发作在危重患者中发生率为3%,在儿童脑膜炎患者中达33%。帕尼培南惊厥发生率0.3%;致意识障碍发生率为0.01%,较亚胺培南低。美罗培南和艾他培南一般不引起中枢神经系统毒性。有文献认为，比阿培南与其他已上市的碳青霉烯类抗生素相比，其肾毒性几乎为零，且无中枢神经系统毒性

35亚胺培南/西司他丁与美罗培南用药病例的癫痫发作率Ref.:Am.J.Med.,84:911-918,1988中枢神经疾病史肾功能障碍亚胺培南给药量癫痫发作率％＋＋>2g/天0.5gq6h32.120.0＋>2g/天0.5gq6h24.411.3＋>2g/天0.5gq6h11.82.6－－>2g/天0.5gq6h1.30.3

36亚胺培南/西司他丁与美罗培南用药病例的癫痫发作率亚胺培南在较高剂量的时候，无法保持良好的安全性，癫痫发作率明显升高出于安全性的考虑，美平每日最大使用剂量6g，亚胺培南每日最大使用剂量4g

37Imipenem未被USFDA批准用于脑膜炎在肾衰及有结构性脑病者中易引起惊厥抗P.aeruginosaandAcinetobacterspp.活性强，抗Gram-positivebacteria作用较其他碳青霉烯略强成人肾功正常者推荐剂量250mgto1g，每6–8h1次.肌酐清除率小于50mLmin或体重小于70kg者需调整剂量不得与阿昔洛韦联用

38Imipenem用于治疗P.aeruginosa期间可出现carbapenem-specificOprDporin缺失而出现耐药，发生率可达25%以上，从而导致难治性感染。肠杆菌属也可在治疗期间也可发生OprD缺失，但不常见在体内组织及体液中分布广泛，70%经肾排泄，10h完全排出，即使每6小时给药一次，也无体内蓄积发生稳定性欠佳（10%degradationat25度after3.5h），因此不能输注时间过长，应30–60-min输注完

39Meropenem抗菌活性及抗菌谱与Imipenem类似(包括P.aeruginosaandAcinetobacterspp.)，但对Gram-negativeaerobicbacteria活性稍强获USFDA批准可用于3个月以上儿童及成人脑膜炎成人肾功能正常者推荐剂量为500–1000mg，每8h一次,，每日剂量达6g也属安全肌酐清除率小于50mLmin者应调整剂量是P.aeruginosa的多药外排系统MexAB–OprM底物，外排系统过度表达可升高MICofmeropenem，porinOprD下调也可升高MICofmeropenem，但常不会表达出严重耐药b-lactamase、outermembraneproteins,likeOprD下调及effluxsystem,suchasMexAB–OprM同时存在可导致meropenem明显耐药美罗培南与丙戊酸钠合用可使后者的血药浓度降低,导致癫痫发作

40MeropenemMeropenem主要经肾排泄,with50–75%为原形排泄，25%为无抗菌活性的开环b-lactam代谢物有人通过使用meropenemasa3-hinfusion来试图改善对耐药菌的疗效

41Ertapenem约80%经肾排泄，半数为原形，半数为开环代谢物，约10%经粪排泄较imipenemandmeropenem半衰期长，可方便地一天给药一次是儿童及成人复杂社区获得性细菌感染的重要经验用药无抗non-fermentingGram-negativessuchasP.aeruginosaandAcinetobacterspp.活性，所以不能用于某些院内感染

42Ertapenem有研究提示可作为腹部手术的潜在术前预防手术部位感染药物体外药敏显示，与其他碳青霉烯类不同，对某些产ESBLs细菌活性下降肠杆菌科对ertapenem耐药最常见的方式为AmpCproductionandporinloss并存，在ESBL-producingKlebsiellapneumoniae株常见

43Ertapenem有抗厌氧菌活性，特别适用于多种微生物混合感染的单药治疗方案虽然可进入脑脊液，但未获批准用于细菌性脑膜炎不会增加imipenem-resistantP.aeruginosa肾功能正常的成人推荐剂量为1000mg,intravenouslyorintramuscularly,oncedaily，对肌酐清除率小于30mLmin或透析病人，500mg，oncedaily

44Doripenem体外兼具imipenemagainstGram-positivepathogens及meropenemagainstGramnegativepathogens特点类似meropenem，24h75%经肾清除对ESBL-及AmpC-producing肠杆菌科细菌有较好活性对P.aeruginosa的MICs较其他antipseudomonalagents低，有相当部分对其他碳青霉烯耐药的P.aeruginosa（MIC4mgL）仍对本品敏感

45Doripenem与其他antipseudomonalagents（includingothercarbapenems）相比，体外试验显示细菌自发对doripenem耐药率低，当和aminoglycoside联合使用，doripenem选择出的P.aeruginosa耐药情况进一步降低和各种antimicrobialagents如amikacin、SMZco、levofloxacin、daptomycin及linezolid)联合使用显示出良好安全性及协同作用发生惊厥风险性较imipenem低稳定性好，适合延长滴注(3h)以减少耐药性出现及提高疗效

46Razupenem(PTZ-601)广谱注射用碳青霉烯类，属第三组别主要目的在于作为对常用抗菌药物耐药菌的替代药物显示出良好的广谱抗菌活性，但因PhaseIIclinicaltrials出现较高毒副反应而引发是否有必要开发的争议

47Tomopenem(RO4908463/CS-023)属第三组别体外显示出强大的广谱抗菌活性，包括beta-lactam-敏感及耐药的细菌、MRSA、ceftazidime-resistantPseudomonasaeruginosa及expanded-spectrumcephalosporinresistantEnterobacteriaceae自发耐药发生率低对局部或全身严重感染的鼠模型治疗有效.CNS毒性低于cefazolin，是的imipenem1/10。无惊厥或神经毒性出现

48Tomopenem(RO4908463/CS-023)健康志愿者显示单次注射50~2,100mgtomopenem耐受性良好，研究期间未见有临床价值的ECG、vitalsigns及laboratoryparameters改变Pk/Pd显示半衰期(t1/2)of1.7h,清除率(CL)of8.1liters/h,分布容积17liters.，59%经尿原形排除动物注射14C-tomopenem的放射自显影显示分布于除脑脊液及睾丸外的广泛组织

49小结

50碳青霉烯分类及抗菌谱

51碳青霉烯分类及抗菌谱tomopenem,未上市

52体外抗菌作用相比较抗革兰氏阳性菌亚胺培南相对较强，美罗培南对葡萄球菌和肠球菌作用较亚胺培南弱，艾他培南对金葡球菌是亚胺培南的1/4~1/8，但其对青霉素敏感性肺炎链球菌感染的保护作用强于亚胺培南抗革兰氏阴性菌以美罗培南和多尼培南较强，美罗培南对多数肠杆菌科细菌抗菌活性较亚胺培南强2倍以上对抗铜绿假单胞菌活性以多尼培南较强，其次为美罗培南，可达是亚胺培南的2倍~4倍，部分对其他品种耐药的铜绿假单胞菌可对多尼培南仍敏感亚胺培南对不动杆菌作用稍强于美罗培南，但对于产OXA-58碳青霉烯酶的不动杆菌，多尼培南抗菌活性较亚胺培南强

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54碳青霉烯给药方法

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56Thanksforyourattention!